Плазминоген — это фермент, который активизируется в плазме в начале свертываемости крови

Многим из нас приходилось сдавать анализы на гемостаз. Что это такое и зачем нужно его проверять? Ответ на этот вопрос нужно начинать с пояснения, что такое наша кровеносная система и какие механизмы в ней функционируют.

 Первая функция гемостаза

Мало кто знает, что наша кровь – это тоже ткань, только жидкая. Она состоит из плазмы, являющейся собственно ее жидким элементом, а также эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, которые находятся в плазме как бы во взвешенном состоянии.

Все это непрерывно движется по большим и малым артериям, венам и капиллярам, доставляя к клеткам кислород, питание и выполняя массу других функций. Такова в упрощенном виде модель нашей кровеносной системы. Очень важно, чтобы кровь имела правильную консистенцию. Если она слишком густая, образуются тромбы. Если, наоборот, слишком жидкая, человек страдает излишней кровоточивостью.

Сохраняет нашу кровь в оптимальном состоянии созданная природой система, называемая гемостаз. Что это за система и каков механизм ее работы?

Вторая функция гемостаза

Система гемостаза очень сложна. Кроме поддержания в крови нужной вязкости и текучести, она обеспечивает заживление ран (останавливает кровотечение) при порезах и прочих травмах сосудов.

Стенки последних образованы тремя слоями живой ткани, каждый из которых выполняет свою роль для обеспечения бесперебойного прохождения крови по организму. Если по каким-либо причинам целостность стенки сосуда нарушается, кровь устремляется в разрыв, и у человека открывается кровотечение.

Для его прекращения организм запускает систему свертываемости крови, или гемостаз. Он бывает двух видов – первичный и вторичный.

Первичный гемостаз: что это

Этот вид прекращения кровотечений еще называют сосудисто — тромбоцитарным гемостазом. Механизм его работы состоит в вызывании спазма поврежденного сосуда, его сужения и закупорки «прорехи» тромбоцитами. На поврежденном участке образуется корочка, кровотечение прекращается.

В народе говорят «кровь свернулась». У тех, кто не имеет проблем с гемостазом, этот процесс занимает до 3 минут. Механизм его действия таков. На стенках сосуда возле раны начинается адгезия, то есть оседание, прилипание тромбоцитов.

Их форма становится более округлой, а на поверхности появляются шипы и отростки, обеспечивающие прочное скрепление с другими тромбоцитами. В итоге происходит их склеивание между собой (агрегация), и образуется пробка из тромбоцитов.

В 1 мкл крови должно быть от 150 до 300 тысяч здоровых тромбоцитов правильной формы. В противном случае процесс свертываемости нарушается.

Что такое вторичный гемостаз

Склеившиеся тромбоциты начинают выделять в кровь активные биологические и химические вещества, вызывающие сужение стенок сосуда и образование вторичного, необратимого склеивания.

Одновременно с тромбоцитными факторами выделяется важнейший для свертывания крови фермент тромбин, который в свою очередь влияет на образование белка фибрина. Волокна этого белка являются основой тромба. Они создают как бы сеть, в которой запутываются эритроциты и лейкоциты.

Фибрин получается из другого белка – фибриногена. Чтобы определить его количество в крови, сдают кровь на гемостаз. Что это такое — фибриноген — и в чем его важность? Этот белок играет ведущую роль в свертываемости крови. Его избыток вызывает тромбоз, а недостаток — кровоизлияния.

Нормой считается от 1,5 до 3,0 г/л фибриногена. Если его больше 4,5 г/л, у человека возможно наличие таких заболеваний, как туберкулез, инсульт, инфаркт, злокачественные опухоли, пневмония, грипп и ряд других состояний, включая сильные ожоги, хирургические операции, прием некоторых лекарств.

Количество белка менее 1,5 г/л вызывают цирроз печени, ДВС-синдром, гепатит, миелолейкоз, токсикоз, кесарево сечение при родах, полицитемия, укусы змей, дефицит витаминов В12 и С.

Третья функция гемостаза

Завершающий этап заживления ран – фибринолиз, за который также отвечает гемостаз. Что это такое? Фибринолиз заключается в уничтожении закупорочного тромба и восстановлении кровообращения в поврежденном кровеносном сосуде.

С первых секунд процесса заживления раны и начала свертываемости крови в плазме активизируется фермент плазминоген. Он вырабатывает белок плазмин, расщепляющий фибрин, а вместе с ним и тромб.

Между образованием тромба и его растворением должен быть баланс, который и обеспечивает гемостаз. Как видим, эта система очень сложная. Сбой д

Нарушение гемостаза. Что это такое и как его выявить

Различают следующие нарушения:

— повышенная свертываемость крови (гиперкоагуляция), которая приводит к самопроизвольному образованию тромбов в артериях, венах и внутренних органах. Это чревато тяжелыми состояниями, такими как инсульт в юном возрасте, частые выкидыши у женщин, болезни головного мозга (вызываются тромбозом в артериях мозга) и другие.

— пониженная свертываемость крови (гипокоагуляция), приводящая к спонтанным кровотечениям. Она наблюдается при гемофилии, болезни Виллебранда, недостаточности тромбоцитов в крови или их патологических изменениях, болезнях печени, недостаточности факторов свертываемости, тромбоцитопатии.

Чтобы выяснить причину аномалий в свертываемости крови, проводят гемостазиограмму (коагулограмму)(ее проводят с помощью коагулометраанализатора крови Коагучек CoaguChek XS в домашних условиях), или анализ на гемостаз.

Что это такое? Этот анализ проводят беременным, больным перед хирургической операцией, людям, страдающим болезнями сердца и сосудов, а также пациентам с патологиями свертываемости крови.

Коагулограмма (ее проводят с помощью коагулометраанализатора крови Коагучек CoaguChek XS в домашних условиях) бывает базовой, при которой определяют гематокрит, гемоглобин, количество всех факторов крови и ряд других показателей. Второй вид коагулограммы – расширенная, назначающаяся в основном людям с патологиями крови и беременным.

Гормональный гемостаз как метод лечения

У некоторых женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, выражающиеся в обильных длительных кровотечениях. Для устранения проблемы применяют гормональный гемостаз. Что это такое? Метод применяется для лечения молодых женщин, у которых исключены такие заболевания, как фиброма, опухоли яичников, эндометриоз.

Существует три способа гормонального гемостаза – эстрогенный, гестагенный и смешанный. Эстрогенный заключается в инъекциях эстрогенов внутримышечно. Первые двое-трое суток их выполняют каждые 2,5-3 часа. В последующие дни дозу снижают.

После остановки кровотечений эстрогены заменяют на гестагены и проводят терапию гормональными препаратами. Гестагенный метод применяют, если у больной нет тяжелых форм анемии и декомпенсированного цирроза печени.

Его цель – создание такого уровня гормонов, при котором принудительно происходит отторжение эндотермия, устилающего маточную полость. Равносильно этому методу можно применить гонадотропный гемостаз с использованием гонадотропина.

Гемостаз во время беременности

Беременность вызывает много изменений в организме женщин. Одно из них – увеличение числа тромбоцитов и, как следствие, вязкости крови. Это нормальный физиологический процесс, вызванный подготовкой организма к предстоящим родам.

Однако, если тромбоцитов образуется слишком много, можно говорить о тромбофилии, состоянии, которое ведет к образованию тромбов в кровеносных сосудах. Тромбофилия вызывает прерывание беременности, задержку развития плода, токсикоз и другие осложнения.

Поэтому абсолютно необходимо делать анализы на гемостаз при беременности. Что это значит и когда его нужно делать? Идеально, если такой анализ проведут еще до зачатия, чтобы предупредить осложнения вынашивания малыша. Этот анализ выполняется по 14 пунктам и дает точную картину состояния крови.

Если обнаружена патология, врач может назначить лечение. Но это не обязательно. Иногда достаточно наблюдения за динамикой развития отклонения.

Плазминоген

Синонимы: Плазминоген, Plasminogen.

Общие сведения

Плазминоген является первичной формой плазмина – фермента, ограничивающего процесс свертывания крови при кровотечении.

Плазмин разрушает фибрин и фибриноген, которые отвечают за формирование кровяных сгустков-тромбов, что препятствует избыточному, патологическому тромбообразованию.

Также плазмин обеспечивает заживление поврежденных участков слизистых и кожи, очищая поверхность раны от излишков фибрина.

Анализ на плазминоген входит в общую коагулограмму и позволяет своевременно диагностировать тромботические состояния и спрогнозировать риск развития заболеваний, связанных с закупоркой вен и артерий. Также плазминоген оценивают при подготовке и ведении беременности с целью предотвращения возможных ее осложнений.

Плазминоген вырабатывается клетками печени. В кровеносном русле он находится в неактивной форме. Для активации плазминогена и его трансформации в плазмин необходимы активаторы:

  • тканевые – высвобождаются из кровеносных сосудов печени, матки, легких, предстательной железы при нарушении целостности тканей внутренних органов или кожи;
  • урокиназные – секретируются почками при запуске системы фибринолиза (процесс растворения тромбов и сгустков крови);
  • экзогенные – имеют бактериальное происхождение (например, стрептокиназа).

Активация плазминогена происходит также во время острых воспалительных или инфекционных процессов, онкологических заболеваний, шоковых и септических состояний, беременности.

Различают два типа дефицита плазминогена:

  • врожденный;
  • приобретенный.

Врожденный дефицит встречается достаточно редко. Он характеризуется наличием фибриновых псевдомембран на слизистых поверхностях (конъюнктива и др.), массовыми тромбозами с первых дней жизни, инфарктами и инсультами в раннем возрасте и т.д.

  • Приобретенный дефицит формируется в результате заболеваний печени, когда нарушается синтез плазминогена, а также является следствием повышенного расхода плазминогена при ДВС-синдроме — закупорке мелких сосудов или длительной терапии препаратами стрептокиназы и урокиназы.
  • Нарушения механизма «плазминоген-плазмин» проявляются геморрагическим фибринолитическим синдромом, основным клиническим симптомом которого являются массовые кровотечения с обильной кровопотерей (например, в послеродовом или послеоперационном периоде).
  • В лабораторной практике для оценки состояния и функционирования фибринолитической системы анализируют именно плазминоген, поскольку определить уровень плазмина невозможно.
  • Постоянный контроль показателя необходим и при назначении терапии тромболитиками.
Читайте также:  Сдать анализ крови ЭЛИ-АФС-ХГЧ-Тест (антифосфолипидный синдром, анти-ХГЧ синдром, 6 антигенов): подготовка и расшифровка результата

Показания к сдаче анализа

Выдает направление на анализ и интерпретацию результатов теста на плазминоген проводит гематолог, флеболог, терапевт, педиатр, гинеколог, кардиолог, онколог и другие узкоспециализированные врачи.

  • Комплексная оценка всех показателей фибринолитической (антикоагуляционной) системы крови;
  • Изучение эпизодов тромбоза вен и артерий, тромбоэмболии и связанных состояний;
  • Диагностика тромбофилии, ДВС-синдрома;
  • Инфаркт миокарда, инсульт у людей до 35 лет;
  • Обследование пациентов в группе риска:
    • пожилые люди;
    • наследственная предрасположенность к тромбозам;
    • дефицит плазминогена и других атикоагуляционных компонентов в семейном анамнезе;
  • Контроль гемостаза при планировании и вынашивании беременности;
  • Осложнения беременности:
  • Диагностика фиброзного конъюнктивита (воспаление слизистой век), связанного с наследственным дефицитом плазминогена;
  • Контроль лечения тромболитиками (в том числе урокиназой, стрептокиназой и т.д.).

Расшифровка анализа

В норме количество плазминогена в крови колеблется в пределах

У новорожденных и детей до 6 месяцев нормой считается 60% от показателя взрослых.

Плазминоген повышен

  • Острофазная реакция:
    • массовые ожоги;
    • воспалительные и инфекционные процессы;
    • травмы;
    • инфаркт или инсульт;
    • шок;
    • сепсис;
  • Беременность (к середине III триместра возможно повышение плазминогена до 210%);
  • Заболевания поджелудочной железы:
    • панкреонекроз;
    • панкреатит;
    • онкология;
  • Раковый процесс в стадии метастазирования;
  • Серьезные операции на внутренних органах, связанные с определенной потерей крови;
  • ДВС-синдром;
  • Заболевания печени:
    • гепатит;
    • цирроз;
    • печеночная недостаточность;
    • онкология;
  • Гиперкатехоламинемия (патология, обусловленная гиперсекрецией гормонов щитовидной железы, хроническим повышением артериального давления, инъекционным введением адреналина при неотложных состояниях).

Плазминоген ниже нормы

  • Врожденные генетические нарушения (дефицит плазминогена – редко);
  • ДВС-синдром;
  • Функциональные расстройства печени;
  • Гипертиреоз (повышение секреции йодированных гормонов);
  • Период реабилитации после оперативного вмешательства;
  • Терапия тромболитическими препаратами.

Плазминоген при беременности

Уровень плазминогена в крови планового проверяют на этапе планирования и подготовки, а также каждый триместр беременности в рамках обязательной коагулограммы.

В норме у беременных каждые три месяца наблюдается незначительное физиологическое повышение плазминогена. Это связано с перестройкой системы кровообращения в организме женщины (образование дополнительного круга кровообращения).

Наибольшая концентрация плазминогена фиксируется перед самыми родами. Данный факт обусловлен тем, что организм беременной «готовится» к предстоящим родам и обильной кровопотере.

Значительное превышение нормальных показателей опасно для жизни как матери, так и ребенка (особенно, если назначено плановое кесарево сечение). В этом случае коагулограмму назначают регулярно и контролируют состояние беременной и плода с помощью УЗИ.

Понижение процента активности плазминогена у беременных диагностируется редко и чаще всего связано с наследственным дефицитом. При этом риск передачи аналогичного отклонения ребенку достаточно высок.

Недостаток плазминогена перед родами повышает риск развития тромботических осложнений.

Это состояние требует госпитализации будущей мамы в стационар и пристального наблюдения со стороны гематолога и реаниматолога.

Подробнее о показателях свертываемости крови

ФЕРМЕНТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ТРОМБОЗАХ И ТРОМБОЭМБОЛИЯХ

Преферанская Нина ГермановнаДоцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

При повреждении кровеносного сосуда инициируется каскад реакций с образованием сгустка крови, так называемого тромба, предотвращающего кровотечение. В первую очередь к месту повреждения прикрепляются тромбоциты, образуя рыхлую непрочную тромбоцитарную пробку (белый тромб), который может закупорить только небольшой сосуд.

Белый тромб формируется только в местах повреждения сосуда в условиях высокой скорости кровотока. Свертывание крови включает эффективно регулируемую серию превращений неактивных зимогенов в активные ферменты.

Активный протеолитический фермент свертывающей системы тромбин катализирует превращение фибриногена в мономер — фибрин. Растворимый белок плазмы крови фибриноген превращается в нерастворимый белок фибрин, который откладывается между тромбоцитами.

В нормальных физиологических условиях фермента крови тромбина нет. Он образуется из своего активного зимогена — белка плазмы протромбина в присутствии ионов Са2+ под влиянием фермента — тромбокиназы, который освобождается при разрушении кровяных пластинок.

В области замедленного кровотока разрушенные эритроциты с фибрином формируют красные тромбы, образуется нерастворимый полимерный фибриновый сгусток — гель фибрина, с формированием прочного фибринового тромба.

Под влиянием противосвертывающей (фибринолитической) системы кровь поддерживается в жидком состоянии. Система фибринолиза является протеолитической системой плазмы крови, ответственной за лизис фибринового сгустка.

Основным физиологическим пусковым механизмом является процесс активации факторов контактной фазы фибринолиза.

Для каждого фактора свертывания крови существуют различные специфические ингибиторы, такие как α2–антиплазмин, α2–макроглобулин, α1–антитрипсин, антитромбин–III, интер–α–ингибитор трипсина, антиконвертин, антиакселерин.

Большинство ингибиторов находятся в избытке и способны образовывать обратимые комплексы с плазмином. Сохранение крови в жидком состоянии позволяет восстановить нормальный кровоток в сосуде. Такие ингибиторы ферментов свертывания крови, как α2-макроглобулин, α1-антитрипсин и комплекс антитромбин Ш–гепарин, обладают небольшой фибринолитической активностью.

Центральным ферментом системы фибринолиза является плазмин, на регуляцию активации которого направлены все реакции системы фибринолиза.

В процессе фибринолиза под действием специфических активаторов неактивный плазминоген (профибринолизин) превращается в активный плазмин (фибринолизин). Тканевой активатор плазминогенасодержится в эндотелии сосудов всех тканей.

Плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов. Растворимые пептиды поступают в кровоток и там фагоцитируются. Плазмин быстро инактивируется α2-антиплазмином и др.

ингибиторами сериновых протеаз, улавливается печенью и не оказывает системного действия. Снижение активности этой системы способствует образованию тромбов, тогда как повышение ее активности может приводить к развитию геморрагий.

Снижение фибринолитической ативности крови и повышенная склонность к тромбообразованию сопровождаются различными тромбозами и тромбоэмболиями. Противосвертывающая система обеспечивает лизис фибрина, разрушает тромб и препятствует распространению тромба за пределы поврежденного участка.

Фибринолитические (тромболитические) средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при тромбозе коронарной артерии (остром инфаркте миокарда), тромбозах глубоких вен, тромбоэмболии периферических сосудов, острой тромбоэмболии ветвей легочной артерии, тромбозе артериовенозного, аортокоронарного (вспомогательного) шунтов и для восстановления проходимости тромбированных катетеров. В качестве фибринолитических применяют лекарственные средства: стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена и урокиназы.

Все тромболитические препараты — это белковые соединения с коротким периодом полувыведения: стрептокиназы – Т½ = 10–23 мин., урокиназы — Т½ = 10–20 мин., проурокиназы — Т½ = 7 мин.

, алтеплазы — Т½ = 5–8 мин., тенектоплазы — Т½ = 90 мин. Препараты подвергаются метаболизму в основном в печени.

Вводят внутривенно (в/в), реже внутрикоронарно (в/к) и как можно раньше — после появления первых симптомов тромбоза (желательно в первые 2–6 час.).

При применении фибринолитических средств наиболее часто возникают побочные эффекты: у 10–15% больных отмечается резистентность к препаратам; кровотечения во внутренние органы и в подкожные ткани, кровотечения из ран, десен, желудочно–кишечные кровотечения, внутричерепное кровоизлияние; аллергические реакции гиперчувствительности (кожные проявления, бронхоспазм, крапивница, редко анафилаксия); аритмии, внезапная артериальная гипотония, отек легких, одышка. Однако современные схемы лечения фибринолитическими средствами и усовершенствование методов их получения позволили значительно снизить частоту нежелательных реакций и осложнений при их применении.

ВАЖНО! Противопоказаниями к применению фибринолитических средств служат: геморрагический синдром, в т.ч. геморрагии в глазу, острые внутренние кровотечения, нарушения мозгового кровообращения, внутричерепная аневризма, острый перикардит, расслаивающая аневризма аорты, тяжелая почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 18 лет.

Одним из наиболее дешевых фибринолитических (тромболитических) препаратов с доказанной эффективностью является стрептокиназа (целиаза) — золотой стандарт.

Выпускается рекомбинантная стрептокиназа под ТН «Эберкиназа» и «Тромбофлюкс». Стрептокиназу выделяют из культуры b–гемолитического стрептококка группы С, который образует комплекс с плазминогеном.

Препарат обладает фибринолитической активностью, что обусловлено способностью взаимодействовать с плазминогеном крови. Комплекс стрептокиназы с плазминогеном обладает протеолитической активностью и катализирует превращение плазминогена в плазмин.

Последний способен вызывать лизис фибрина в сгустках крови, инактивировать фибриноген, влиять на факторы V и VII свертывания крови.

Активность стрептокиназы определяют по способности препарата лизировать в определенных условиях сгусток фибрина, образованный смесью растворов фибриногена и тромбина, и выражают в интернациональных (международных) единицах (ИЕ/МЕ). Выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для в/в и в/а введений 100 000 МЕ, 250 000 МЕ, 750 000 МЕ и 1 500 000 МЕ во флаконах. Читать внимательно инструкцию по применению.

Другим фибринолитическим препаратом является тканевой активатор плазминогена, который продуцируется эндотелиальными клетками и вызывает частичный протеолиз плазминогена, превращаясь в плазмин.

Обладает высоким сродством к фибрину и ускоряет в сотни раз его действие на плазминоген, причем активирует только те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Его действие ограничивается фибрином тромба.

Попадая в кровоток, он связывается со специфическим ингибитором и поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Читайте также:  Анализ чувствительности к препарату Изопринозин

Для клинического использования был получен по рекомбинантной ДНК технологии синтетический препарат тканевого активатора плазминогена — Алтеплаза (Актилизе), выпускаемый в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий. Препарат активируется при соединении с фибрином и стимулирует превращение плазминогена в плазмин, способствуя растворению сгустка фибрина.

Вводят в/в при остром инфаркте миокарда, вызванного тромбозом коронарных сосудов и при острой массивной тромбоэмболии легочной артерии. Препарат эффективен в первые 6–12 час. после введения. Метаболизируется в печени.

Снижает риск смертности в первые 30 дней после начала инфаркта миокарда — чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного исхода. При его применении часто возникают геморрагические осложнения. Риск кровотечений повышается при одновременном использовании производных кумарина, антиагрегантов, гепарина и других ЛС, угнетающих свертывание крови.

Одновременно с введением препарата рекомендуют назначение антиагреганта — ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянта (низкомолекулярные гепарины).

ВАЖНО! При возникновении кровотечения следует прекратить введение препарата.

Тенектеплаза (Метализе) — рекомбинантный фибрино–специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках. Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба.

Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для в/в: по 6000 ЕД во флаконе (30 мг); 8000 ЕД — фл. (40 мг); 10 000 ЕД — фл. (50 мг).

В комплект входят: шприц пластмассовый с растворителем (6 мл, 8 мл, 10 мл), игла (одноразовая) и адаптер. В 1 мл разведенного раствора содержится 1000 ЕД (5 мг) тенектеплазы.

Необходимая доза препарата вводится путем быстрой однократной в/в инъекции в течение 5–10 сек.

В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена, тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.

Применяется в качестве тромболитической терапии острого инфаркта миокарда. Применение тенектеплазы в течение 30 дней снижает уровень смертности от инфаркта миокарда на 6,2%.

Выводится с желчью, поэтому при нарушениях функции почек не отмечается изменений фармакокинетики; снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена

В клетках почечных канальцев синтезируется протеолитический активатор плазминогена урокиназа, с аминокислотой серином в качестве активного центра, который превращает плазминоген в плазмин и способствует освобождению почечных клубочков от фибриновых волокон.

Активность урокиназы приводит к дозозависимому снижению уровней плазминогена и фибрина, увеличивает продукты разложения фибрина и фибриногена, оказывая антикоагулирующий эффект.

При одновременном применении с антикоагулянтами прямого действия фармакологический эффект усиливается.

Урокиназа (Урокиназа медак) — прямой активатор фибринолитической системы, подобен стрептокиназе, но более специфичен в отношении действия на тромб, — активирует глу– и лиз–плазминогены, превращая их в плазмин, вызывающий ферментативное разрушение фибрина.

Распад фибриновых нитей приводит к дезинтеграции составных элементов тромба и он расщепляется на мелкие фрагменты, которые уносятся током крови или растворяются на месте плазмином.

Применение препарата вызывает лизис тромба снаружи и изнутри, а образовавшиеся продукты деградации фибриногена способствуют гипокоагуляции, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов и снижают вязкость крови. Урокиназа в отличие от стрептокиназы не имеет антигенных свойств, т.к.

не образует антител, циркулирующих в крови, и это дает препарату важное преимущество. Получают препарат путем экстракции урокиназы из культуры почечных клеток человеческого плода; метод позволяет получить препарат с одинаковой молекулярной массой (м.м.) 35 000 Да.

Выпускают лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий 10 000 МЕ; 50 000 МЕ; 100 000 МЕ и 500 000 МЕ во флаконах. Урокиназа водорастворима и сохраняет свою активность длительное время, ее гипокоагуляционные свойства сохраняются после парентерального введения в течение 3–6 час.

Проурокиназа — одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа. В присутствии фибрина превращается в урокиназу.

Проурокиназа рекомбинантная (Гемаза, Пуролаза) выпускаются в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для в/в введения. Проурокиназа состоит из 2 полипептидных цепей с м.

м. 20 тыс. Дa и 34 тыс. Дa, соединенных дисульфидным мостиком.

Препарат специфически стимулирует превращение (посредством гидролиза аргинин–валиновой связи) профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин), который способен лизировать фибриновые сгустки. Препарат способствует растворению тромба, в отличие от действия антикоагулянтов, которые лишь ингибируют его образование.

Выпускают лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий: 2 000 000 МЕ — во флаконах (50 мл) и 5000 МЕ — в ампулах (1, 2 мл).

Препарат вводится только в/в, 100 мг (20 мг болюсно и 80 мг инфузионно в течение 60 мин.) в 0,9% растворе NaCl. Раствор готовится непосредственно перед применением и не подлежит хранению.

РЕЗЮМЕ.

Антикоагулянты и антиагреганты применяются исключительно с профилактической целью для предупреждения образования тромба, тогда как тромболитические (фибринолитические) средства в течение первых суток способны растворить уже образовавшийся фибриновый тромб. Применение этих препаратов восстанавливает нормальный кровоток в зоне ишемии пораженного органа и нормализует его функционирование.

Преферанская Н.Г.

15.11.2016

11.2. Система свертывания крови. Изменения при патологии

При случайных повреждениях мелких
кровеносных сосудов возникающее
кровотечение через некоторое время
прекращается. Это связано с образованием
в месте повреждения сосуда тромба или
сгустка. Данный процесс называется
свёртыванием крови.

В настоящее время существует классическая
ферментативная теория свертывания
крови – теория Шмидта – Моравица.
Положения этой теории представлены
на схеме (рис. 11):

Рис. 11. Схема свертывания крови

Повреждение кровеносного сосуда вызывает
каскад молекулярных процессов, в
результате образуется сгусток крови —
тромб, прекращающий вытекание крови.

В
месте повреждения к открывшемуся
межклеточному матриксу прикрепляются
тромбоциты; возникает тромбоцитарная
пробка.

Одновременно включается система
реакций, ведущих к превращению растворимого
белка плазмы фибриногена в нерастворимый
фибрин, который откладывается в
тромбоцитарной пробке и на её поверхности,
образуется тромб.

  • Процесс свёртывания крови протекает в
    две фазы.
  • В первой фазепротромбин переходит
    в активный фермент тромбин под влиянием
    тромбокиназы, содержащейся в тромбоцитах
    и освобождающейся из них при разрушении
    кровяных пластинок, и ионов кальция.
  • Во второй фазепод влиянием
    образовавшегося тромбина фибриноген
    превращается в фибрин.
  • Весь процесс свёртывания крови представлен
    следующими фазами гемостаза:
  • а) сокращение поврежденного сосуда;

б) образование в месте повреждения
рыхлой тромбоцитарной пробки, или белого
тромба. Коллаген сосуда служит связующим
центром для тромбоцитов. При агрегации
тромбоцитов освобождаются вазоактивные
амины, которые стимулируют сужение
сосудов;

в) формирование красного тромба (кровяной
сгусток);

г) частичное или полное растворение
сгустка.

Белый тромб образуется из тромбоцитов
и фибрина; в нем относительно мало
эритроцитов (в условиях высокой скорости
кровотока). Красный тромб состоит из
эритроцитов и фибрина (в областях
замедленного кровотока).

В процессе свертывания крови участвуют
факторы свертывания крови. Факторы
свертывания, связанные с тромбоцитами,
принято обозначать арабскими цифрами
(1, 2, 3 и т.д.), а факторы свертывания,
находящиеся в плазме крови, обозначают
римскими цифрами.

Фактор I(фибриноген)
— гликопротеин. Синтезируется в печени.

Фактор II(протромбин)
— гликопротеин. Синтезируется в печени
при участии витамин К. Способен связывать
ионы кальция. При гидролитическом
расщеплении протромбина образуется
активный фермент свертывания крови.

Фактор III(тканевый
фактор, или тканевый тромбопластин)
образуется при повреждении тканей.
Липопротеин.

Фактор IV(ионы Са2+).
Необходимы для образования активного
фактораXи активного
тромбопластина тканей, активации
проконвертина, образования тромбина,
лабилизации мембран тромбоцитов.

Фактор V(проакцелерин)
— глобулин. Предшественник акцелерина,
синтезируется в печени.

Фактор VII(антифибринолизин,
проконвертин)- предшественник конвертина.
Синтезируется в печени при участии
витамина К.

Фактор VIII(антигемофильный
глобулин А) необходим для формирования
активного фактораX.
Врожденный недостаток фактораVIII- причина гемофилии А.

Фактор IX(антигемофильный
глобулин В, Кристмас-фактор) принимает
участие в образовании активного фактораX. При недостаточностьи
фактораIXразвивается
гемофилия В.

Фактор X(фактор
Стюарта-Прауэра) — глобулин. ФакторXучаствует в образовании тромбина из
протромбина. Синтезируется клетками
печени при участии витамина К.

Фактор XI(фактор
Розенталя) — антигемофильный фактор
белковой природы. Недостаточность
наблюдается при гемофилии С.

Фактор XII(фактор
Хагемана) участвует в пусковом механизме
свертывания крови, стимулирует
фибринолитическую активность, другие
защитные реакции организма.

Фактор XIII(фибринстабилизирующий
фактор) — участвует в образовании
межмолекулярных связей в фибрин-полимере.

Факторы тромбоцитов. В настоящее время
известно около 10 отдельных факторов
тромбоцитов. Например: Фактор 1-
адсорбированный на поверхности
тромбоцитов проакцелерин. Фактор 4 —
антигепариновый фактор.

В нормальных условиях тромбина в крови
нет, он образуется из белка плазмы
протромбина под действием протеолитического
фермента фактора Ха (индекс а — активная
форма), который образуется при кровопотере
из фактора X. Фактор Ха
превращает протромбин в тромбин только
в присутствии ионов Са2+ и
других факторов свертывания.

Фактор III, переходящий в
плазму крови при повреждении тканей, и
фактор 3 тромбоцитов создают предпосылки
для образования затравочного количества
тромбина из протромбина. Он катализирует
превращение проакцелерина и проконвертина
в акцелерин (факторVa) и
в конвертин (факторVIIa).

Читайте также:  Как определить эпендимому головного мозга

При взаимодействии перечисленных
факторов, а также ионов Са2+происходит образование фактора Ха.
Затем происходит образование тромбина
из протромбина. Под влиянием тромбина
от фибриногена отщепляются 2 пептида А
и 2 пептида В.

Фибриноген превращается
в хорошо растворимый фибрин-мономер,
который быстро полимеризуется в
нерастворимый фибрин-полимер при участии
фибринстабилизирующего фактора- фактораXIII(фермент трансглутаминаза)
в присутствии ионов Са2+(рис.

12).

Рис. 12. Образование геля фибрина.

Фибриновый тромб прикрепляется к
матриксу в области повреждения сосуда
при участии белка фибронектина. Вслед
за образованием нитей фибрина происходит
их сокращение, для чего необходима
энергия АТФ и фактор 8 тромбоцитов
(тромбостенин).

У людей с наследственными дефектами
трансглутаминазы кровь свертывается
так же, как у здоровых, однако тромб
получается хрупкий, поэтому легко
возникают вторичные кровотечения.

Кровотечение из капилляров и мелких
сосудов останавливается уже при
образовании тромбоцитной пробки. Для
остановки кровотечения из более крупных
сосудов необходимо быстрое образование
прочного тромба, чтобы свести к минимуму
потерю крови. Это достигается каскадом
ферментных реакций с механизмами
усиления на многих ступенях.

Различают три механизма активации
ферментов каскада:

1. Частичный протеолиз.

2. Взаимодействие с белками-активаторами.

3. Взаимодействие с клеточными мембранами.

Ферменты прокоагулянтного пути содержат
γ-карбоксиглутаминовую кислоту. Радикалы
карбоксиглутаминовой кислоты образуют
центры связывания ионов Са2+. В
отсутствие ионов Са2+кровь не
свертывается.

Внешний и внутренний пути свёртывания
крови.

Во внешнем пути свертывания кровиучаствуют тромбопластин (тканевой
фактор, факторIII),
проконвертин (факторVII),
фактор Стюарта (факторX),
проакцелерин (факторV),
а также Са2+и фосфолипиды мембранных
поверхностей, на которых образуется
тромб.

Гомогенаты многих тканей ускоряют
свёртывание крови: это действие называют
тромбопластиновой активностью. Вероятно,
она связана с наличием в тканях какого-то
специального белка. ФакторыVIIиX- проферменты.

Они
активируются путём частичного протеолиза,
превращаясь в протеолитические ферменты
— факторыVIIа иXа
соответственно.

ФакторV– это белок, который при действии
тромбина превращается в факторV',
который не является ферментом, но
активирует ферментXа по
аллостерическому механизму; активация
усиливается в присутствии фосфолипидов
и Са2+.

В плазме крови постоянно содержатся
следовые количества фактора VIIа.
При повреждении тканей и стенок сосуда
освобождается факторIII– мощный активатор фактораVIIа;
активность последнего увеличивается
более чем в 15000 раз. ФакторVIIа
отщепляет часть пептидной цепи фактораX, превращая его в фермент
— факторXа.

Сходным образомXа активирует протромбин;
образовавшийся тромбин катализирует
превращение фибриногена в фибрин, а
также превращение предшественника
трансглутаминазы в активный фермент
(факторXIIIа). Этот каскад
реакций имеет положительные обратные
связи, усиливающие конечный результат.

ФакторXа и тромбин
катализируют превращение неактивного
фактораVIIв ферментVIIа;
тромбин превращает факторVв факторV', который вместе
с фосфолипидами и Са2+в 104–105раз повышает активность фактораXа.

Благодаря положительным обратным связям
скорость образования самого тромбина
и, следовательно, превращения фибриногена
в фибрин нарастают лавинообразно, и в
течение 10-12 с кровь свёртывается.

Свёртывание крови по внутреннему
механизму
происходит значительно
медленнее и требует 10-15 мин. Этот механизм
называют внутренним, потому что для
него не требуется тромбопластин (тканевой
фактор) и все необходимые факторы
содержатся в крови.

Внутренний механизм
свёртывания также представляет собой
каскад последовательных активаций
проферментов. Начиная со стадии
превращения фактораXвXа, внешний и внутренний
пути одинаковы.

Как и внешний путь,
внутренний путь свёртывания имеет
положительные обратные связи: тромбин
катализирует превращение предшественниковVиVIIIв
активаторыV' иVIII',
которые в конечном итоге увеличивают
скорость образования самого тромбина.

Внешний и внутренний механизмы свёртывания
крови взаимодействуют между собой.
Фактор VII, специфичный
для внешнего пути свёртывания, может
быть активирован факторомXIIа,
который участвует во внутреннем пути
свёртывания. Это превращает оба пути в
единую систему свёртывания крови.

Гемофилии. Наследственные дефекты
белков, участвующих в свёртывании крови,
проявляются повышением кровоточивости.
Наиболее часто встречается болезнь,
вызванная отсутствием фактораVIII– гемофилия А. Ген фактораVIIIлокализован вX- хромосоме;
повреждение этого гена проявляется как
рецессивный признак, поэтому у женщин
гемофилии А не бывает.

У мужчин, имеющих
однуX-хромосому, наследование
дефектного гена приводит к гемофилии.
Признаки болезни обычно обнаруживаются
в раннем детстве: при малейшем порезе,
а то и спонтанно возникают кровотечения;
характерны внутрисуставные кровоизлияния.
Частая потеря крови приводит к развитию
железодефицитной анемии.

Для остановки
кровотечения при гемофилии вводят
свежую донорскую кровь, содержащую
факторVIII, или препараты
фактораVIII.

Гемофилия В. Гемофилия В обусловлена
мутациями гена фактора IX,
который, как и ген фактораVIII,
локализован в половой хромосоме; мутации
рецессивны, следовательно, гемофилия
В бывает только у мужчин. Гемофилия В
встречается примерно в 5 раз реже, чем
гемофилия А. Лечат гемофилию В введением
препаратов фактораIX.

При повышенной свертываемости кровимогут образоваться внутрисосудистые
тромбы, закупоривающие неповрежденные
сосуды (тромботические состояния,
тромбофилии).

Фибринолиз.Тромб в течение нескольких
дней после образования рассасывается.
Главная роль в его растворении принадлежит
протеолитическому ферменту плазмину.
Плазмин гидролизирует в фибрине пептидные
связи, образованные остатками аргинина
и триптофана, причём образуются
растворимые пептиды.

В циркулирующей
крови находится предшественник плазмина
– плазминоген. Он активируется ферментом
урокиназой, который содержится во многих
тканях. Пламиноген может активироваться
калликреином, также имеющимся в тромбе.
Плазмин может активироваться и в
циркулирующей крови без повреждения
сосудов.

Там плазмин быстро инактивируется
белковым ингибитором α2-
антиплазмином, в то время как внутри
тромба он защищён от действия ингибитора.

Урокиназа – эффективное средство для
растворения тромбов или предупреждения
их образования при тромбофлебитах,
тромбоэмболии легочных сосудов, инфаркте
миокарда, хирургических вмешательствах.

Противосвёртывающая система.При
развитии системы свёртывания крови в
ходе эволюции решались две противоположные
задачи: предотвращать вытекание крови
при повреждении сосудов и сохранять
кровь в жидком состоянии в неповреждённых
сосудах. Вторая задача решается
противосвёртывающей системой, которая
представлена набором белков плазмы,
ингибирующих протеолитические ферменты.

Белок плазмы антитромбин IIIингибирует все протеиназы, участвующие
в свёртывании крови, кроме фактораVIIа.

Он не действует на факторы, находящиеся
в составе комплексов с фосфолипидами,
а только на те, которые находятся в
плазме в растворённом состоянии.

Следовательно, он нужен не для регуляции
образования тромба, а для устранения
ферментов, попадающих в кровоток из
места образования тромба, тем самым он
предотвращает распространение свёртывания
крови на поврежденные участки кровеносного
русла.

В качестве препарата, предотвращающего
свёртывание крови, применяется гепарин.
Гепарин усиливает ингибирующее действие
антитромбина III: присоединение
гепарина индуцирует конформационные
изменения, которые повышают сродство
ингибитора к тромбину и другим факторам.

После соединения этого комплекса с
тромбином гепарин освобождается и может
присоединяться к другим молекулам
антитромбинаIII.

Таким
образом, каждая молекула гепарина может
активировать большое количество молекул
антитромбинаIII; в этом
отношении действие гепарина сходно с
действием катализаторов. Гепарин
применяют как антикоагулянт при лечении
тромботических состояний.

Известен
генетический дефект, при котором
концентрация антитромбинаIIIв крови вдвое меньше, чем в норме; у таких
людей часто наблюдаются тромбозы.
АнтитромбинIII– главный
компонент противосвёртывающей системы.

В плазме крови есть и другие белки –
ингибиторы протеиназ, которые также
могут уменьшать вероятность
внутрисосудистого свёртывания крови.
Таким белком является α2-
макроглобулин, который ингибирует
многие протеиназы, и не только те, которые
участвуют в свёртывании крови.

α2-Макроглобулин содержит участки
пептидной цепи, которые являются
субстратами многих протеиназ; протеиназы
присоединяются к этим участкам,
гидролизируют в них некоторые пептидные
связи, в результате чего изменяется
конформация α2-макроглобулина, и
он захватывает фермент, подобно капкану.

Фермент при этом не повреждается: в
комплексе с ингибитором он способен
гидролизировать низкомолекулярные
пептиды, но для крупных молекул активный
центр фермента не доступен. Комплекс
α2-макроглобулина с ферментом
быстро удаляется из крови: время его
полужизни в крови около 10 мин.

При
массивном поступлении в кровоток
активированных факторов свёртывания
крови мощность противосвёртывающей
системы может оказаться недостаточной,
и появляется опасность тромбозов.

Витамин К.В пептидных цепях факторовII,VII,IX,
иXсодержится необычная
аминокислота — γ-карбоксиглутаминовая.
Эта аминокислота образуется из
глутаминовой кислоты в результате
посттрансляционной модификации указанных
белков:

Реакции, в которых участвуют факторы
II,VII,IX,
иX, активируются ионами
Са2+и фосфолипидами: радикалы
γ-карбоксиглутаминовой кислоты образуют
центры связывания Са2+на этих
белках.

Перечисленные факторы, а также
факторыV' иVIII'
прикрепляютя к бислойным фосфолипидным
мембранам и друг к другу при участии
ионов Са2+, и в таких комплексах
происходит активация факторовII,VII,IX, иX.

Ион Са2+активирует также и некоторые
другие реакции свёртывания:
декальцинированная кровь не свёртывается.

Превращение глутамильного остатка в
остаток γ-карбоксиглутаминовой кислоты
катализируется ферментом, коферментом
которого служит витамин К.

Недостаточность
витамина К проявляется повышенной
кровоточивостью, подкожными и внутренними
кровоизлияниями.

В отсутствие витамина
К образуются факторы II,VII,IX, иX,
не содержащие γ-карбоксиглутаминовых
остатков. Такие проферменты не могут
превращаться в активные ферменты.

12

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *