Как определить аутоиммунный полиэндокринный синдром

Антиядерные (антинуклеарные) антитела, ANA — (от англ. anti-nuclear antibodies; в России широко распространен менее удачный синоним — АНФ, антинуклеарный фактор, который не отражает давно установленную биологическую природу явления) — антитела против основных компонентов ядра клетки (нуклеопротеиды, белки хроматина и др.).

При системных аутоиммунных заболеваниях, а также в процессе развития многих других патологических состояний происходит сенсибилизация лимфоцитов к собственным белкам организма и вырабатываются аутоантитела, направленные против антигенов компонентов клеточных ядер и цитоплазмы.

Образующиеся иммунные комплексы аутоантиген-аутоантитело откладываются на базальных мембранах различных тканей и органов (кожа, почки, синовиальные, серозные оболочки, мозг и т. п.), а также снабжающих их кровью сосудов, активируя систему комплемента и вызывая воспаление и повреждение тканей.

При этом повышается лизосомальная активность, выделяются медиаторы воспаления. Цитотоксическое действие оказывают фиксируемый иммунными комплексами комплемент и сенсибилизированные лимфоциты. Поражение сосудов на уровне микроциркуляторного русла лежит в основе системного повреждения соединительной ткани и паренхиматозных органов.

Исследование на антиядерные антитела проводят, если возникает подозрение на аутоиммунное заболевание или присоединение аутоиммунного компонента, играющего существенную роль в патогенезе многих нозоформ.

Тест на ANA высокочувствителен (до 98%) при системной красной волчанке, однако  положительные результаты могут наблюдаться при других коллагенозах и иммунокомплексных заболеваниях, а также при прочих заболеваниях, протекающих с развитием аутоиммунного компонента.

Результаты теста, полученные в разных лабораториях, могут отличаться вследствие особенностей использующихся методов. Поэтому полноценный лабораторный ответ при исследовании антинуклеарных антител обязательно должен включать описание использованного метода.

Очень обширный перечень антигенов, объединенных в понятие «ядерные», требует также обязательного уточнения, антитела к каким из них могут быть выявлены используемым методом, а к каким — не могут.

Иммунофлюоресцентные методы, в которых в качестве субстрата используются животные клетки, позволяют, помимо антиядерных антител, выявлять и дифференцировать также антитела к некоторым компонентам цитоплазмы, что расширяет их возможности.

Показания к назначению анализа: диагностика и дифференциальная диагностика системных заболеваний соединительной ткани (особенно СКВ), аутоиммунного гепатита, вирусного гепатита с аутоиммунным компонентом (индуцированным вирусами или лечебными вмешательствами), первичного билиарного цирроза, рассеянного склероза; выявление аутоиммунного компонента при различных заболеваниях, в патогенезе которых может играть роль аутоагрессия. Материал для исследования: сыворотка крови.

  • Для определения антинуклеарных антител используется методика непрямой иммунофлюоресценции с использованием в качестве субстрата клеток культивируемой линии Нер-2.
  • Все вышеперечисленные особенности обязательно отражаются в лабораторном заключении, где, помимо указания типа свечения и соответствующего ему наиболее вероятного типа антител, даются также рекомендации по трактовке результатов в смысле возможной ассоциации с конкретными нозоформами или синдромами, а также необходимые дополнительные лабораторные исследования.
  • Достоинством метода иммунофлюоресценции с использованием клеток злокачественных культивируемых линий является также возможность выявления антител к некоторым антигенам цитоплазматической локализации: митохондриям, актину, лизосомам и др.

Образец (исследуемая сыворотка крови) инкубируется с субстратом, если в сыворотке присутствуют аутоантитела к ядерным или цитоплазматическим антигенам, они связываются с соответствующими компонентами субстрата с образованием комплекса антиген-антитело, который выявляется конъюгатом — антителами против иммуноглобулинов человека, меченными ФИТЦ. В результате при изучении с помощью люминесцентного микроскопа выявляется специфическая флюоресценция соответствующих ядерных или цитоплазматических структур клеток. Использование в качестве субстрата клеток злокачественной культивируемой линии благодаря их особенностям (высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, крупные размеры, наличие большого количества митозов) позволяет оценить различные типы свечения, характерные для присутствия в образце крови широкого спектра антител к различным антигенам, имеющих различные клинические ассоциации.Следует иметь в виду, что часть из определяемых типов свечения является высокоспецифичной, четко ассоциирована с определенными заболеваниями и имеет вполне определенную диагностическую значимость, в особенности при выявлении в высоких титрах; однако некоторые антитела к различным антигенам могут давать сходные типы свечения, в таких случаях может требоваться дальнейшее обследование для уточнения конкретного антигена, к которому направлены аутоантитела. С другой стороны, определенный тип антител может встречаться при нескольких нозологических формах. Существуют также антитела (они встречаются редко), реагирующие исключительно с компонентами веретенного аппарата клеток; обычно они не связаны с аутоиммунными заболеваниями, и их обнаружение расценивается как ложнопозитивный, не имеющий клинических ассоциаций результат.Некоторые из выявляемых антиядерных и антицитоплазматических антител с характерными для них видами свечения и клиническими ассоциациями приведены ниже:

  • ядерный гомогенный тип — антитела (АТ) к ДНК (двух- и односпиральной), антитела к ДНП (дезоксинуклеопротеид — комплекс ДНК с гистонами), антитела к гистонам, антитела к другим компонентам хроматина (протамины и т.д.); клинические ассоциации — СКВ (анти-ДНК, антитела к гистонам — в высоких титрах); лекарственная волчанка, ревматоидный артрит (антитела к гистонам);
  • ядерный периферический тип — АТ к двухспиральной ДНК, гистонам; клинические ассоциации — СКВ, лекарственная волчанка);
  • ядерно-мембранный ламиновый тип — АТ  к ламинам (фибриллярным белкам мембраны ядра); клинические ассоциации — СКВ, линейная склеродермия, ревматоидный артрит, сочетанный синдром гепатит/тромбопения/анемия;
  • ядерно-мембранный кольцеобразный тип с крапчатым свечением цитоплазмы — антимитохондриальные антитела к компонентам митохондрий М2 (пируватдегидрогеназный комплекс), М3, М6; клинические ассоциации см. митохондриальный тип;
  • ядерные каналы — АТ к белкам комплекса канальцев ядерной мембраны; клинические ассоциации — полимиозит;
  • перихроминовый тип — АТ к перихромину; клинические ассоциации — СКВ;
  • гетерогенный ядерный РНП (рибонуклеопротеин) — АТ к различным компонентам матрикса ядра; клинические ассоциации — смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ);
  • Sm/РНП  — АТ к ядерному РНП или Sm-комплексу; клинические ассоциации — СКВ, СЗСТ (антитела к Sm); синдром Шегрена, склеродермия, ревматоидный артрит, СКВ, дискоидная волчанка, вызванная прокаинамидом (антитела к РНП);
  • центромерный тип — АТ к центромере (кинетохору); клинические ассоциации — синдром CREST (кальциноз, феномен Рейно, дисфункция пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия), склеродермия, первичный билиарный цирроз
  • ядерный крапчатый тип (NSP1) — АТ против слабо охарактеризованных белков, часто сочетающиеся с антителами к актину или митохондриям; клинические ассоциации — первичный билиарный цирроз (NSP1 + митохондриальный тип), хронический активный гепатит (NSP1 + актин);
  • ядрышковый гомогенный тип — АТ к нуклеолину и другим компонентам ядрышек; клинические ассоциации — сочетанный синдром полимиозита/склеродермии, склеродермия в основном с поражением почек;  
  • ядрышково-кластерный тип — АТ к фибриллярину (7-2-РНК), антитела к рибонуклеопротеину U3РНП; клинические ассоциации — склеродермия, обнаруживаемая в основном у молодых мужчин;
  • ядрышково-крапчатый тип — АТ к Scl-70 (АТ к топоизомеразе 1); клинические ассоциации — склеродермия;
  • митохондриальный (цитоплазматический) тип — АТ к М2 (пируватдегидрогеназный комплекс), М3, М6 компонентам митохондрий (антитела к М1 и М5 на клетках Hep-2 не выявляются); клинические ассоциации — первичный билиарный цирроз, лекарственная СКВ (антитела к М3, М6), хронический активный гепатит, синдром Рейнольдса, синдром Шегрена, ревматоидный артрит;
  • мелкокрапчатый (цитоплазматический) тип — АТ к различным цитоплазматическим белкам, например, SPR (signal recognition particle — частица, распознающая сигнал); клинические ассоциации — миозит;
  • перинуклеарный тип — АТ к антигенам Jo-7, PL1, PL7, PL12; клинические ассоциации — полимиозит, в основном в сочетании с соединительнотканным заболеванием легких; дерматомиозит;
  • рибосомальный тип — АТ к антигенам рибосом; клинические ассоциации — СКВ, в основном с неврологической симптоматикой, ревматоидный артрит, синдром Шарпа;
  • актин — АТ к актину (антитела к гладкой мускулатуре); клинические ассоциации — хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз;
  • тубулин — АТ к тубулину; клинические ассоциации — алкогольный цирроз, тиреоидит Хашимото, склеродермия, синдром CREST, феномен Рейно;
  • цитокератин — АТ к цитокератину; клинические ассоциации — ревматоидный артрит, склеродермия, СКВ.
Читайте также:  Серологический анализ крови на opisthorchis igg

У здоровых лиц моложе 60 лет следует ожидать отрицательных результатов на антитела к компонентам ядра и цитоплазмы; в низком титре (слабоположительный результат) эти антитела все же обнаруживаются у 2-3% (по некоторым данным, до 10%) практически здоровых людей, однако никогда нельзя предсказать, не разовьется ли у этих людей аутоиммунное заболевание в будущем (так, по данным некоторых авторов, антитела к ДНК начинают выявляться задолго до начала клинических проявлений СКВ, латентный период может продолжаться годами). После  60 лет частота слабоположительных результатов с возрастом постоянно растет. Клиническая значимость этих результатов остается неясной; как правило, они выявляются только в первичном (скрининговом) разведении 1:40. Исходя из этого, при выявлении положительного результата в скрининговом титре 1:40 всегда необходимо титрование, как минимум до диагностического титра 1:80. В любом случае представляется целесообразным последующее регулярное клинико-лабо­ра­торное наблюдение лиц, у которых выявлены ANA в низком титре.

ОГРАНИЧЕНИЯ МЕТОДА Положительный результат предполагает наличие определенных заболеваний (см. ниже), однако, как и результат любых лабораторных исследований, может нуждаться в подтверждении или уточнении с помощью других методов, а также в установлении клинико-лабораторных корреляций.

Надо иметь в виду, что различные лекарственные препараты могут вызывать образование аутоантител (гидралазин, прокаинамид, фенитоин, карбамазепин, изониазид, хлорпромазин, пеницилламин, леводофа, пенициллин, фенилбутазон, пероральные контрацептивы, хинидин).

Наиболее частыми мишенями для этих ятрогенных аутоантител являются ядерные гистоны, что приводит к развитию гомогенного или гомогенного периферического типа свечения.

  • Системные поражения соединительной ткани:
  1. — системная красная волчанка (СКВ), — ревматоидный артрит,- синдром Шегрена, — склеродермия,- дерматомиозит,
  2. — узелковый периартериит и др.

    ;

  • Инфекции (туберкулез, инфекционный мононуклеоз, острый и особенно хронический вирусный гепатит, подострый инфекционный эндокардит, ВИЧ-инфекция и др.);
  • Хронический аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени;
  • Сахарный диабет (инсулинзависимый); 
  • Множественный склероз; 
  • Легочной фиброз;
  • Системные васкулиты.

Антинуклеарные антитела также могут выявляться при острых и хронических лейкозах, приобретенной гемолитической анемии, болезни Вальденстрема, малярии, хронической почечной недостаточности, тромбоцитопениях, лимфопролиферативных заболеваниях, миастении и тимомах.

Титры антинуклеарных антител при узелковом периартериите могут достигать 1:100, при дерматомиозите — 1:500, СКВ — 1:1000 и выше.

При СКВ тест на выявление антинуклеарных антител методом непрямой иммунофлюоресценции обладает высокой степенью чувствительности (до 98% по данным разных авторов), но умеренной специфичностью (78%), так как антинуклеарные антитела могут встречаться и при других, указанных выше, заболеваниях.

Для сравнения, тест определения антител к нативной ДНК с помощью ИФА в диагностике СКВ обладает значительно меньшей чувствительностью — 38% (т.к.

патогенетическую роль в развитии СКВ могут играть не только антитела к ДНК, но и антитела к гистонам, дезоксирибонуклеопротеину и многим другим ядерным антигенам); однако специфичность определения антител к нативной ДНК для диагноза СКВ является почти абсолютной (98%).

Клиническая интерпретация этих различий в чувствительности и специфичности разных лабораторных тестов в диагностике СКВ выглядит следующим образом: отрицательный результат обнаружения антител к нативной ДНК с помощью ИФА не исключает диагноз СКВ, обнаружение же этих антител практически со 100% вероятностью подтверждает диагноз.

Другая ситуация имеется в отношении АНФ: отрицательный (особенно многократный) результат обнаружения антинуклеарных антител методом непрямой иммунофлюоресценции делает диагноз СКВ (во всяком случае, активной формы) весьма сомнительным (т.к. метод обнаруживает практически все аутоантитела, встречающиеся при СКВ), обнаружение же антинуклеарных антител не всегда будет достаточным основанием для постановки диагноза СКВ, оно подтверждает наличие феномена аутоиммунитета и обычно требует для установления окончательного диагноза дальнейшей клинико-лабораторной дифференциации с учетом типа свечения, титра антител, проведения дополнительных уточняющих или подтверждающих тестов, рекомендованных лабораторией, сопоставления результатов с клинической картиной.

При СКВ корреляция между величиной титра ANA и клиническим состоянием обычно отсутствует, хотя сохранение высоких титров в течение длительного времени является неблагоприятным прогностическим признаком.

Снижение уровня антител предвещает ремиссию, но иногда — летальный исход (феномен потребления антител: при нарастающем аутоиммунном повреждении тканей темп высвобождения ядерных антигенов, с которыми связываются наработанные антиядерные антитела, превышает скорость синтеза новых аутоантител).

При склеродермии частота выявления антител к ядерным антигенам составляет 60-80%, их титр обычно ниже, чем при СКВ. При ревматоидном артрите часто встречаются СКВ-подобные формы течения, поэтому довольно часто выявляются ANA.

При дерматомиозите антитела к ядерным антигенам в крови встречаются в 20-60% случаев, при узелковом периартериите — в 17% (титр до 1:100), при болезни Шегрена — в 56% в сочетании с артритом и в 88% случаев — при комбинации с синдромом Гужеро-Шегрена.

При дискоидной (кожной) красной волчанке антинуклеарный фактор выявляется у 50% больных.

Частота обнаружения антинуклеарных антител при ревматическихзаболеваниях и у здоровых лиц (Насонова В.А. и др., 1997)

Заболевание Частота выявления ANA, % Титры
СКВ — активная форма 98-100 +++
Дискоидная красная волчанка 40 ++, +++
Лекарственная волчанка 100 ++
Системная склеродермия 70 ++, +++
Синдром Шегрена 60 ++, +++
Смешанное заболевание соединительной ткани 100 ++, +++
Болезнь Рейно 60 ++, +++
Ревматоидный артрит 40 +, ++
Ювенильный хронический артрит 20 +, ++
Полимиозит и дерматомиозит 30 +
Узелковый периартериит 17 +
Здоровые лица до 40 лет 3 +
Здоровые лица после 40 лет 25 +

Антитела к стероидпродуцирующим клеткам яичка: исследования в лаборатории KDLmed

  • Направленные против цитоплазмы клеток, синтезирующих стероидные гормоны в мужских половых железах, иммуноглобулины класса G, повышенный уровень которых может приводить к недоразвитию яичек и мужскому бесплодию.
  • Синонимы русские
  • Аутоантитела к тестикулярным стероидпродуцирующим клеткам, антитела к клеткам Лейдига.
  • Синонимы английские
  • Anti-Testicular Steroid-cell Antibodies, Testicular Anti-Steroidal Cell Antibody (Testicular StCAb), Steroidal Cell Autoantibody (SCA) against Testis.
  • Метод исследования
  • Непрямая реакция иммунофлюоресценции.
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  • Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.
  • Общая информация об исследовании

Главная «мишень» антител к стероидпродуцирующим клеткам яичка – это клетки Лейдига, расположенные в семенных канальцах мужских половых желез.

В них синтезируются стероидные половые гормоны – тестостерона и других андрогенов, которые обеспечивают развитие мужских половых признаков и регулируют сперматогенез. Основными антигенами для данного типа аутоантител являются микросомальный фермент 17-гидроксилаза и отщепляющий боковые цепи фермент Р450, которые принимают непосредственное участие в биохимических превращениях стероидных гормонов не только в яичках, но и в надпочечниках.

Появление антител к собственным гормонпродуцирующим клеткам возможно при аутоиммунной патологии. Повышение уровня антител к стероидобразующим клеткам яичка чаще всего сочетается с идиопатической хронической недостаточностью надпочечников (болезнью Аддисона) и аутоиммунным полиэндокринным синдромом.

Выработка антител к стероидпродуцирующим клеткам может предшествовать развитию идиопатической болезни Аддисона и начинаться в течение нескольких лет до первых клинических симптомов заболевания. Длительность заболевания не связана с титром антител, они могут исчезать из крови пациентов с болезнью Аддисона.

Однако повышенный уровень антител указывает на высокий риск развития недостаточности половых желез и нарушения репродуктивных функций.

Повышенный синтез аутоантител к клеткам Лейдига у мальчиков в детском возрасте и в период полового созревания может стать причиной тестикулярной недостаточности или недоразвития яичек – вторичного гипогонадизма (нарушения развития половых признаков по мужскому типу).

Кроме того, аутоантитела к стероидобразующим клеткам изредка выявляются при других аутоиммунных эндокринопатиях без поражений надпочечников и половых желез.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики причин бесплодия и гипогонадизма;
  • для оценки риска развития недостаточности яичек у пациентов с болезнью Аддисона и другими аутоиммунными эндокринопатиями;
  • для мониторинга течения болезни Аддисона и аутоиммунных эндокринопатий.

Когда назначается исследование?

  • При нарушении полового развития у мальчиков;
  • при мужском бесплодии;
  • при клинических признаках болезни Аддисона;
  • при аутоиммунном полигландулярном синдроме;
  • при комплексном обследовании пациента с аутоиммунной эндокринопатией.
  1. Что означают результаты?
  2. Референсные значения: < 1:10.
  3. В норме антитела к стероидобразующим клеткам яичек отсутствуют в крови.
  4. Причины повышения уровня антител к стероидобразующим клеткам яичек:
  • болезнь Аддисона с тестикулярной недостаточностью (в 100 % случаев);
  • болезнь Аддисона без недостаточности половых желез (в 10-22 % случаев);
  • аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа с недостаточностью надпочечников без гипогонадизма (60-80 %);
  • аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа с недостаточностью надпочечников без гипогонадизма (25-40 %);
  • аутоиммунная полиэндокринопатия без болезни Аддисона, но с тестикулярной недостаточностью (10 %);
  • другие аутоиммунные эндокринопатии, например аутоиммунный тиреоидит (до 1 % случаев).
  • Появление аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам у лиц с нормально функционирующими надпочечниками и половыми железами указывает на повышенный риск развития недостаточности данных желез в будущем.
  • Важные замечания
  • При выявлении аутоантител к стероидобразующим клеткам яичек ввиду особенностей развития заболевания необходимо одновременно контролировать уровень гипоталамо-гипофизарных, надпочечниковых и половых гормонов, а также исключать наличие других аутоиммунных эндокринных нарушений.
  • Также рекомендуется
  • Антитела к стероидпродуцирующим клеткам
  1. Кто назначает исследование?
  2. Эндокринолог, андролог, репродуктолог.
  3. Литература
  • Betterle C, Volpato M, Pedini B et al. Adrenal-cortex autoantibodies and steroidproducing cells autoantibodies in patients with addison’s disease: comparison of immunofluorescence and immunoprecipitation assays. J Clin Endocrinol Meta 1999; 84:618-622
  • Söderbergh A, Myhre AG, Ekwall O, et al. Prevalence and clinical associations of 10 defined autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;89(2):557-62.
  • Sotsiou F, Bottazzo GF, Doniach D. Immunofluorescence studies on autoantibodies to steroid-producing cells, and to germline cells in endocrine disease and infertility. Clin Exp Immunol 1980; 39:97-111.

Аутоиммунные заболевания эндокринной системы

Болезнь Грейвса. Антитела к рецептору тиреотропного гормона. 

Рецептор тиреотропного гормона (рТТГ) экспрессируется преимущественно на поверхности тиреоидных фолликулярных клеток, но также на лимфоцитах, адипоцитах и фибробластах.  Тиреотропный гормон является регулятором активности щитовидной железы.

Сигнал от рТТГ запускает продукцию тиреоидных гормонов и рост тиреоидных фолликулярных клеток. Избыточная активация рТТГ аутоантителами при болезни Грейвса объясняет появление тиреотоксикоза и зоба при этом заболевании. Молекула рТТГ состоит из А и Б субъединиц гликопротеина.

Эффект связывания аутоантител с рТТГ может быть разнонаправленным.

Так, экстрацеллюлярная А субъединица рецептора распознается тиреоидными стимулирующими антителами, в то время как антитела, распознающие субъединицу Б, локализованную вблизи клеточной поверхности, действуют как функционально блокирующие антитела.

Стимулирующие антитела составляют основу болезни Грейвса – диффузного токсического зоба. Блокирующие антитела связываются с рецептором, но не вызывают его конформационных изменений, требуемых для сигнальной трансдукции. Они препятствуют связыванию ТТГ с рецептором, в результате чего возникает снижение тиреоидной функции.

Блокирующие антитела были найдены у пациентов с атрофическим тиреоидитом Хашимото и у больных с болезнью Грейвса, протекающей с офтальмопатией.

Блокирующая активность аутоантител может отчасти объяснить колебания тиреоидной функции, наблюдаемой у больных с болезнью Грейвса, и отсутствие корреляции между титром антител к рецептору тиреотропина и тиреоидной функцией. Блокирующие антитела могут проходить сквозь плаценту и вызвать транзиторный врожденный гипотиреоз.

Наконец, выявлены нейтральные аутоантитела к рТТГ, которые связываются с рецептором, но блокируют связывание тиреотропина или других рецепторных антител. Нейтральные антитела отмечаются у пациентов с болезнью Грейвса. Их патогенетическое значение остается неустановленным.

Для выявления аутоантител к рТТГ в настоящее время используются радиоиммунный метод, ИФА и иммунохимический метод в ряде анализаторов закрытого типа. Хотя методы обладают высокой корреляцией между собой, однако ни один из них не позволяет уточнить присутствие в сыворотке крови стимулирующих или блокирующих антител.

Для этой цели был разработан функциональный тест на культурах тиреоцитов животных или LATS-тест, от английского «long acting thyroid stimulator». В его основе лежит увеличение концентрации цАМФ в тиреоцитах под действием сыворотки больного, добавляемой в культуральную среду.

В связи с трудоемкостью и сложностью стандартизации этот метод LATS используется только в исследовательских лабораториях.

Имеется четыре возможных клинических показания для определения антител к рецептору тиреотропина:1) диагностика транзиторной тиреоидной дисфункции у новорожденных от матерей с тиреотоксикозом и прогнозирования неонатальной болезни Грейвса; 2) выявление аутоиммуного генеза у больных с изолированной офтальмопатией без классических тиреоидных проявлений (эутиреоидная болезнь Грейвса); 3) предсказание рецидива тиреотоксикоза после прекращения 12-месячного цикла антитиреоидной терапии; 4) определение причины послеродового тиреотоксикоза.

Антитела к рТТГ высокоспецифичны, так как они крайне редко отмечаются у здоровых людей. В то же время, клиническая чувствительность составляет около 80%.

То есть негативный результат определения аутоантител не позволяет исключить заболевание.

Частично низкая чувствительность методов связана с тем, что аутоантитела к рецептору присутствуют в сыворотке в очень малой концентрации, на несколько порядков ниже, чем уровни аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе.

Сахарный диабет 1 типа. Латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA-диабет).

Антитела к островковым клеткам.

Антитела к островковым клеткам (АОК или «islet cell antibodies»- ICA) направлены против ряда цитоплазматических антигенов β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, которые синтезируют инсулин.

Использование метода непрямой иммунофлюоресценции для выявления антител к островковым клеткам (ICA) имеет хорошую чувствительность и специфичность для диагностики дебюта сахарного диабета 1, что позволяет использовать этот тест в качестве референтного метода.

Антигенами антител к островковым клеткам является обширная группа мембранно-ассоциированных и цитоплазматических белков островковых клеток, причем ряд антигенов общие для эндокринной и нервной ткани. Среди данного семейства хорошо изучены несколько основных антигенов, таких как глютамат-декарбоксилаза (ГДК), эндогенный инсулин и тирозиназа (IA-2) и около 20 минорных антигенов.

Непосредственная роль АОК в разрушении островковых клеток при сахарном диабете остается спорной, однако была подтверждена способность антител фиксировать комплемент на островковых клетках, а также нарушать высвобождение инсулина. В то же время антитела к островковым клеткам поджелудочной железы могут быть обнаружены у 0,1-0,5% контрольной популяции без признаков диабета на момент обследования.

Антитела к островковым клеткам находят у 70-85% пациентов с сахарным диабетом на момент установления диагноза. Встречаемость значительно снижается с увеличением длительности заболевания и возраста дебюта болезни.

Около 5-10% пациентов с симптоматикой сахарного диабета 2 типа могут иметь АОК на фоне инсулино-зависимой формы диабета взрослых (LADA), которая является разновидностью аутоиммунного диабета. Антитела к островковым клеткам могут служить важным предиктором заболевания среди родственников первой степени родства (сиблингов).

Среди них 3-5% оказываются положительными, в то время как в общей популяции частота антител не превышает 0,4%. Риск заболевания брата или сестры максимален в течение 5 лет от заболевания пробанда.

Антитела к глютамат-декарбоксилазе (ГДК- GAD-антитела).

Глютамат-декарбоксилаза (ГДК – GAD англ.) является ферментом, участвующим в синтезе гамма-оксибутировой кислоты, которая контролирует освобождение инсулина из секреторных гранул  β-клеток поджелудочной железы.

Глютамат-декарбоксилаза не является специфичной для β-клеток поджелудочной железы, поскольку присутствует в нервной системе и семенных железах.

Фермент глютамат-декарбоксилаза массой 65 кДа является основной мишенью аутоантител у больных сахарным диабетом, латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA), диабетом беременных и при синдроме «ригидного человека».

При дебют сахарного диабета у детей старше 5 лет на антитела к глютамат-декарбоксилазе серопозитивны 70-90% пациентов. С момента дебюта заболевания титры и встречаемость аутоантител постепенно снижаются.

Антитела к глютаматдекарбоксилазе выявляются задолго до развития заболевания, и в комбинации с другими серологическими маркерами могут использоваться для предсказания дебюта заболевания.

В комбинации с антителами к инсулинуIA-2 и ICA, выявление антител к ГДК/GAD указывает на риск развития сахарного диабета у брата или сестры заболевшего, достигающий 90%.

Выявление антител к ГДК в сыворотке может использоваться для идентификации лиц с риском сахарного диабета и для дифференциального диагноза между диабетом 1 и 2-го типов, особенно у лиц с ожирением. Антитела к ГДК/GAD отмечаются у 40% пациентов с LADA-диабета. Распространенность антител к ГДК при диабете беременных составляет 5-10%.

Наконец, аутоантитела к ГДК отмечаются при редких аутоиммунных паранеопластических синдромах, сопровождающихся поражением центральной нервной системы. Прежде всего это синдром «ригидного человека» (stiff–person syndrome, англ.

), характеризующийся прогрессирующей ригидностью нижних конечностей, судоргами и эпилепсией. Синдром регидного человека может сочетаться с тимомой и мелкоклеточным раком легкого.

Сахарный диабет 1 типа также обычно присутствует наряду с неврологической симптоматикой.

Антитела к глютамат-декарбоксилазе встречаются при многих аутоиммунных эндокринопатиях, наиболее частыми среди которых являются тиреоидит Хашимото и диффузный токсический зоб, целиакия и болезнь Аддисона.

Антитела к  к тирозин-фосфатазе ( анти-IA2).

Нейроэндокринный антиген IA-2 (ICA512) является тирозин-фосфатазой, которая участвует в регуляции секреции инсулина. Антиген накапливается в секреторных гранулах нейроэндокринных клеток, а также бета клеток островков Лангерганса, где он участвует в регуляции секреции инсулина.

 Антитела к тирозин-фосфатазе IA-2 являются маркером сахарного диабета 1 типа и отмечаются у 50-70% пациентов у детей и подростков в дебюте заболевания. Как и встречаемость других серологических маркеров сахарного диабета, их встречаемость падает после дебюта заболевания.

Антитела к IA2 используются в прогнозировании развития сахарного диабета у родственников больных, совместно с выявлением антителами к GAD, ICA и антителами к инсулину (Антитела к островкам поджелудочной железы (анти-GAD/IA2)).

В связи с низкой встречаемостью, выявление антител к тирозин фосфатазе не обладает достаточной информативностью при минорных клинических формах сахарного диабета

Антитела к эндогенному инсулину. 

Инсулин играет основную роль в регуляции содержания сахара в крови, кроме того он влияет на метаболизм липидов в организме. Он синтезируется  β-клетками островков Лангерганса в виде прогоромона, после чего секретируется в соответствии с физиологической потребностью.

Антитела к эндогенному инсулину являются самым ранним маркером сахарного диабета и могут отмечаться в крови пациентов задолго до развития первых клинических симптомов заболевания.

Выделяют антитела к эндогенному инсулину, которые являются маркером сахарного диабета у детей, и антитела к экзогенному инсулину, которые появляются в ходе инсулинотерапии.

Появление антител к экзогенному инсулину затрудняет детекцию аутоантител, поэтому выявление антител к эндогенному инсулину в диагностических целях возможно только до начала инсулинотерапии. Аутоантитела, определяемые до назначения препаратов инсулина, т.

е к эндогенному инсулину, присутствуют у 40-90% больных с клиническим дебютом сахарным диабетом, причем у детей младше 10 лет встречаемость аутоантител значительно выше, по сравнению со взрослыми пациентами. Титр антител обратно пропорционален возрасту и уменьшается по мере разрушения β-клеток в ходе заболевания.

При прогнозировании заболевания у близких родственников больных отмечается зависимость между выявлением антител к инсулину и риском развития диабета, но вероятность заболевания значительно увеличивается если антитела к инсулину выявляются в комбинации с другими антителами к островковым антигенам. Антитела к инсулину могут быть найдены при аутоиммуных полиэндоринопатиях, при некоторых других аутоиммуных заболеваниях.

Болезнь Аддисона. Антитела к стероидпродуцирующим клеткам надпочечника.

Аутоиммунный адреналит или аутоиммуное поражение надпочечников является наиболее частой формой первичной надпочечниковой недостаточности или болезни Аддисона.

Заболевание характеризуется дефицитом продукции глюкокортикоидов и минералкортикоидных гормонов результате разрушения надпочечников аутоиммунным процессом.

Болезнь Аддисона может быть частью аутоиммуного полиэндокринного синдрома, сочетающего аутоиммунное поражение нескольких эндокринных желез.

Серологическим маркером разрушения надпочечников являются аутоантитела, реагирующие с ферментами стероидогенеза коры надпочечников. Ферменты стероидогенеза обеспечивают окисление гормональных предшественников и локализуются в цитоплазме клеток всех трех слоев коры надпочечников.

Антитела против стероидпродуцирующих клеток коры надпочечника представлены иммуноглобулинами класса IgG и способны фиксировать комплемент. Основной мишенью антител к коре надпочечников является 21-гидроксилаза.

Кроме того, в надпочечниках представлены другие ферменты стероидогенеза – 17 альфа-гидроксилаза и фермент р450scc.

Чувствительность серологического обследования при болезни Аддисона в зависимости от длительности заболевания составляет 60-80%, а специфичность — 95-100%. При надпочечниковой недостаточности вследствии туберкулеза антитела отмечаются в 4-6% случаев, у здоровых лиц встречаемость не превышает 0,5%.

Определение антител к стероидной 21-гидроксилазе у больных в дебюте аутоиммунной болезни Аддисона чаще дает положительный результат, чем у больных с длительным течением заболевания.

Кроме того антитела к коре надпочечников и антитела к 21-гидроксилазе выявляются при аутоиммунных полиэндокринопатиях 1 и 2-го типов.

Особое значение имеет определение аутоантител у пациентов с аутоиммунными полиэндокринопатиями для прогнозирования развития надпочечниковой недостаточности.

Может быть рекомендовано выявление аутоантител к коре надпочечников у больных с диабетом Iтипа моложе 10 лет, у родственников первой степени родства лиц, страдающих болезнью Аддисона и у лиц с первичной недостаточностью яичников.

Повышенный титр антител к коре надпочечников, мужской пол, наличие хронического кандидоза кожи и слизистых и/или гипопаратиреоза указывают на высокий риск развития надпочечниковой недостаточности как компонента полиэндокринопатии 1 или 2 типов.

У этих пациентов необходимо регулярно обследовать функцию коры надпочечников с интервалами каждые 6-12 месяцев для того, чтобы предупредить жизнеугрожающие адреналовые кризы и начало ранней заместительной терапии.

Антитела стероидпродуцирующим клеткам яичка.

Антитела стероидпродуцирующим клеткам яичка связываются со своими антигенами в цитоплазме клеток Лейдига, основным продуктом синтеза которых в организме мужчин является тестостерон. Цитоплазма клеток Лейдига богата двумя ферментами стероидогенеза, а именно р450с17 (17-гидроксилаза) и фермент р450scc, которые принимают активное участие в синтезе тестостерона.

Антитела к стероидпродуцирующим клеткам яичника и яичка находят в 80-95% случаев у больных первичным гипогонадизмом (гипергонадотропный гипогонадизм) при отсутствии кариотипических аномалий (нормальном хромосомном наборе).

Также аутоантитела могут отмечаться у больных при полоэндокринопатиях, т.е. сочетаниях нескольких аутоиммунных эндокринопатий у одного человека.

Так сочетание клиники надпочечниковой и гонадной недостаточности между собой можно подтвердить сочетанным обнаружением аутоантител к нескольким ферментам стероидогенеза.

Аутоантитела можно изредка обнаружить у лиц со вторичной аменорреей без признаков болезни Аддисона. У этих больных часто выявляются антитела к стероид-продуцирующим клеткам надпочечников (см.

описание теста), которые указывают на высокий риск развития аутоиммунной болезни Аддисона.

Выявление аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам у мужчин, направленные к р450scc, применяются для диагностики аутоиммунной тестикулярной недостаточности и задержкой полового развития.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *