Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога

Дата публикации 8 декабря 2017Обновлено 26 апреля 2021

Гиперпролактинемия — это увеличение уровня пролактина в крови.

Синдром гиперпролактинемии включает в себя группу заболеваний, которые протекают с увеличением уровня пролактина в крови. Гиперпролактинемия относится к числу частых нейроэндокринных расстройств. Впервые в 1855 году Чиарри описал синдром постоянной лактации и аменореи (отсутствия менструации более 6 месяцев). Пролактин же был выделен только в 1937 году из гипофиза овец.

Распространенность гиперпролактинемии, связанной с патологическими причинами, составляет около 17 человек на 1000 населения.[1] Основной контингент пациентов с повышением пролактина составляют женщины репродуктивного возраста. По полученным из когортных исследований данным, частота встречаемости гиперпролактинемии колеблется от 0,15 до 1,6% в общей взрослой популяции.[2]

Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога 

Приблизительно в 25-30% случаев при обследовании бесплодных супружеских пар выявляется патологическая гиперпролактинемия, которая и является причиной бесплодия хотя бы одного из супругов.

[3] При обследовании мужчин с эректильной дисфункцией гиперпролактинемия выявляется в 0,4-20% случаев, при обследовании женщин с нарушениями менструального цикла после долговременного приема гормональных контрацептивов в 45-60% ситуаций фиксируется патологическое увеличение пролактина.

Пролактинсекретирующие образования обнаруживают с частотой 50-70 случаев на 1 млн. населения, среди всех встречающихся образований гипофиза пролактиномы составляют приблизительно 25%.[4]

  • Феномен макропролактинемии обнаруживается примерно с частотой 14-25% в популяции.
  • Есть масса причин, обуславливающих увеличенную продукцию пролактина, их возможно объединить в группы.[4]

Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога 

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Выраженность жалоб зависит от длительности и выраженности гиперпролактинемии. Изначально появляются жалобы на нарушение менструального цикла, которые могут усугубиться вплоть до аменореи.

  • при гиперпролактинемии развивается бесплодие и у женщин, и у мужчин;[5]
  • у 30-80% женщин обнаруживается галакторея;
  • отмечаются жалобы на снижение либидо (полового влечения), эректильная дисфункция;
  • возможны увеличение веса и как следствие — развитие инсулинорезистентности;
  • задержка жидкости;
  • психоэмоциональные нарушения (склонность к депрессии, нарушение сна, астения, нарушение памяти);
  • ухудшение зрения;
  • головные боли, головокружение.

Гиперпролактинемия является фактором, который способствует снижению минеральной плотности костной ткани и развитию остеопороза.[6]  

Наличие пролактиномы — микро- или макроаденомы гипофиза, продуцирующей пролактин, является самой частой причиной патологического повышения пролактина. Причем пролактинома составляет приблизительно 40% всех доброкачественных образований гипофиза. При этом вследствие гипертрофии лактотрофов происходит повышение выброса пролактина в кровь.

Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога 

При идиопатической гиперпролактинемии отсутствуют органические изменения в ЦНС.

Возможно, существование этой формы связано с тем, что для пролактина нет механизма обратной связи, таким образом получается, что пролактин находится под прямым влиянием гипоталамуса.

Гипоталамо-гипофизарная система осуществляет на него как тормозящее, так и стимулирующее действие посредством эндокринных, аутокринных и паракринных механизмов.[7]

Гиперпролактинемия при наличии прочих гипоталамо-гипофизарных заболеваний возникает чаще вследствие ослабления дофаминергической регуляции.

Изначально необходимо выделить гиперпролактинемию физиологическую и патологическую.[7] 

Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается в норме и не нуждается в терапии. Физиологическое увеличение концентрации пролактина фиксируется во время беременности, после физической нагрузки, во время стресса, после полового акта, стимуляции молочных желез.

Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога 

  1. Патологическая гиперпролактинемия нуждается в медикаметозной коррекции.
  2. Данную гиперпролактинемию разделяют на:
  1. первичную;
  2. вторичную;
  3. ятрогенную.
  • Первичная гиперпролактинемия бывает при микро- и макроаденомах или идиопатическая.
  • Вторичная — при соматических заболеваниях и вследствие других эндокринных патологий.
  • Ятрогенная развивается при приеме определенных групп препаратов.[10]

Если вовремя не обнаружить и не ликвидировать причину, которая вызвала патологическое увеличение пролактина, то длительно нелеченная гиперпролактинемия может вызвать серьезные нарушения в функции и регуляции работы всех эндокринных желез человека (яичников, гипофиза, надпочечников, щитовидной железы и т. д.), к тому же может привести к бесплодию, снижению зрения вплоть до слепоты, вызываемой растущей аденомой.[8]

Другие осложнения гиперпролактинемии:

  • гипертрофия молочных желез;
  • дисфункциональные маточные кровотечения;
  • овариальная дисфункция;
  • ановуляторные циклы;
  • гипосекреция гонадотропинов;
  • эктопическая секреция пролактина;
  • тестикулярная недостаточность.

Устанавливая диагноз гиперпролактинемии, необходимо провести гормональное исследование пролактина (2-3 исследования).

Принимая во внимание колебания концентрации гормона в течение суток, рекомендуется делать забор крови в 9-11 часов, потому что в более ранние часы может удерживаться физиологическое увеличение пролактина, вызванное сном.

Дополнительно в день перед проведением анализа нужно исключить чрезмерные психоэмоциональные и физические нагрузки (спортивные тренировки), секс, осмотр гинеколога, посещение сауны и бани, употребление алкоголя, за час до исследования — курение, чтобы также исключить физиологическое повышение пролактина.

Вероятность опухолевого генеза патологического повышения пролактина возрастает при значениях пролактина, превышающих 2000-3000 мкЕдмл.[9]

  1. Второй пункт диагностирования — это определение макропролактина иили биоактивного пролактина. Это исследование нужно проводить в ситуациях несоответствия клинической картины заболевания содержанию пролактина.
  2. Анализ лютенизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), периферических половых гормонов (эстрадиол для женщин, тестостерон для мужчин) необходим для исключения других заболеваний половых желез.
  3. Определение значений ТТГ и Т4св для исключения гипотиреоза как причины симптоматического повышения пролактина и как самостоятельной причины нарушений менструального цикла или бесплодия.
  4. Проведение УЗИ органов малого таза для исключения других заболеваний или подтверждения гиперпролактического гипогонадизма (гипоплазия матки и яичников)
  5. Еще один этап обследования — это исключение гипоталамо-гипофизарных повреждений (проведение МРТ с контрастированием и осмотр окулиста (глазное дно, поле зрения).

Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога 

Определение способа лечения гиперпролактинемии непосредственно связано с причиной, вызвавшей патологическое увеличение содержания пролактина.

Вместе с тем, вне зависимости от причины патологии, задачей лечения является уменьшение и нормализация увеличенного образования пролактина, коррекция гипогонадизма и лактореи.

А также при наличии образования гипофиза необходимо добиться уменьшения его размеров, восстановления зрения и функции черепных нервов при их нарушении.[9]

Эти цели достигаются преимущественно применением агонистов дофамина, среди которых в настоящее время каберголин является препаратом выбора.

Каберголин — препарат с пролонгированным действием, принимается 1-2 раза в неделю. Препарат очень хорошо переносится. Кроме того, из-за тумор-супрессивного действия каберголина на фоне длительной терапии у большинства больных отмечается уменьшение размеров образования гипофиза.

Во время подбора адекватной дозировки препарата пролактин определяют каждый месяц, после достижения нормального уровня пролактина возможно его определение 1 раз в 6 месяцев. При пролактиномах рекомендуется 1 раз в год проводить МРТ гипофиза с контрастированием для оценки объема образования.

Принимая во внимание возможность ремиссии при идиопатической форме гиперпролактинемии оправдана ежегодная отмена препаратов сроком на 1-2 месяца под контролем уровня пролактина. При наличие микроаденомы (пролактиномы) плановая отмена препаратов возможна 1 раз в 2 года.

При симптоматической гиперпролактинемии или гиперпролактинемии на фоне других гипоталамо-гипофизарных заболеваний назначается патогенетическое лечение основной патологии, которое и способствует уменьшению уровня пролактина.

При феномене макропролактинемии пациенты в назначении лечения не нуждаются.

Профилактики патологического повышения пролактина не существует. После проведения лечения гиперпролактинемии в реабилитации больные не нуждаются. Нет каких-либо ограничений по продуктам питания. Пациентам необходимо ограничить стрессы.

Женщинам, получавшим терапию и не планирующим в будущем беременность, необходимо ответственно подойти к подбору средств контрацепции. Потому что для них недопустимо применять эстрогенсодержащие контрацептивы, поскольку они содействуют увеличению концентрации пролактина.

Нежелательно также и использование внутриматочных спиралей: они из-за влияния на эндометрий обладают похожим эффектом.

Чтобы избежать нежелательной беременности, в данной ситуации целесообразно принимать оральные гестагенсодержащие контрацептивы или же сделать лапароскопическую стерилизацию.

Пациенты, получающие терапию, могут вести обычный образ жизни, сохраняется репродуктивная функция. Имеющиеся сегодня способы диагностики и терапии в большей массе ситуаций помогают получить положительные результаты терапии.

Если имеется аденома гипофиза, необходимо наблюдение доктора, которое позволит обнаружить рецидивы болезни на ранней стадии. Именно поэтому 1 раз в год требуется проведение МРТ и консультация офтальмолога. Также два раза в год необходимо определять кровь на концентрацию пролактина.

Установление нормального менструального цикла происходит у 80-90% женщин, полноценный овуляторный цикл отмечается у 70-80% пациенток. При своевременной и адекватной терапии трудоспособность не меняется.

У 95% больных может наступить клиническая ремиссия. Запоздалая диагностика и некорректно подобранное лечение у больных с макроаденомами может привести к нарушению трудоспособности и даже инвалидизации.

В большей части ситуаций медикаментозное лечение осуществляется длительно, иногда — пожизненно, хотя случаются ремиссии заболевания (3-9% случаев).

Гиперпролактинемия и беременность

Одной из главных задач терапии гиперпролактинемии является восстановление способности к зачатию и наступление долгожданной беременности. Планировать зачатие чаще всего рекомендуется через 8-12 месяцев от старта лечения агонистами дофамина, поскольку это улучшает прогноз исхода беременности.

  1. В ситуации, когда на фоне терапии агонистами дофамина наступила беременность, рекомендуется обычно данное лечение приостановить до родоразрешения.
  2. При наличии у пациентки микроаденомы размером менее 6 мм в диаметре беременность ведется так же, как и у любой другой беременной женщины, так как очень низкий риск роста образования во время беременности.
  3. Если же у женщины аденома более 6-7 мм в диаметре, каждый триместр беременности, а также при возникновении жалоб на головные боли или ухудшение зрения необходимо проводить осмотр неврологом и офтальмологом с выполнением периметрии и оценкой состояния глазного дна.
  4. На протяжении беременности определение пролактина не проводится ввиду того, что содержание гормона и у здоровых женщин во время беременности способно достигать очень больших значений и не соотносится с размером образования гипофиза.

По прошествии нескольких месяцев после родов рекомендуется провести МРТ гипофиза. Грудное вскармливание чаще всего разрешено, подавление лактации необходимо только при явном прогрессирующем росте опухоли.

  1. ифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство/Балаболкин М.И., Клебанова Е.М,Креминская В.М.- Москва: ООо «Медицинское информационное агенство», 2008.-752 с.
  2. Лейкок, Д.Ф.Основы эндокринологии/ Д.Ф.Лейкок, П.Г. Вайс.-Москва: «Медицина», 2001. — 504 с.
  3. Практическая эндокринология/под ред. Г.А.Мельниченко. Москва: Практическая медицина, 2009. — 352 с.
  4. Дедов, И.И. Синдром гиперпролактинемии /И.И. Дедов, Г.А. Мельническо, Т.И. Романцова – М. – Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2004 – 304 с.
  5. Кикшун, А.А. Гормональные и генетические исследования в клинической практике /А.А. Кикшун – М.: Лабора, 2007 – 400 с.
  6. Питерс-Хармел, Э. Доказательная эндокринология: руководство для врачей: пер. англ.. — 2-е изд.. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2008 — 631 с.
  7. Abha Majumdar, Nisha Sharma Mangal. Hyperprolactinemia. J Hum Reprod Sci. 2013 Jul-Sep; 6(3): 168–175
  8. Fangfang Zhang, Yinxing Huang, Chenyu Ding, Guoliang Huang, Shousen Wang. The prevalence of hyperprolactinemia in non-functioning pituitary macroadenomas. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(10): 18990–18997. Published online 2015 Oct 15
  9. Christopher R. McCudden, Julie L. Sharpless, David G. Grenache. Comparison of multiple methods for identification of hyperprolactinemia in the presence of macroprolactin. Clin Chim Acta. Author manuscript; available in PMC 2010 Oct 19
  10. Daria La Torre, Alberto Falorni. Pharmacological causes of hyperprolactinemia. Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct; 3(5): 929–951
Читайте также:  Сдать мочу на анализ 13 типов инфекционных процессов, вызванных вирусом Эпштейн-Барра

Гиперпролактинемия без опухоли гипофиза: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациентов

Пролактин (ПРЛ) является полипептидным гормоном, секретирующимся в лактотрофах передней доли гипофиза. Этот гормон был выделен в 1970 г.

[1], что позволило определить причину синдрома галактореи – аменореи, идентифицировать гиперпролактинемию (ГПЛ) как самостоятельное заболевание и отличить ПРЛ-секретирующие опухоли гипофиза от гормонально-неактивных новообразований хиазмально-селлярной области.

У здоровых лиц основное действие ПРЛ оказывает на репродуктивную функцию, индуцирует и поддерживает лактацию у женщин после родов, а также участвует в формировании плода.

Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы и нейропептиды (дофамин, γ-аминомасляная кислота, серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон, опиаты и др.), а также гормоны периферических эндокринных желез (эстрогены, тиреоидные гормоны) [2].

Главным физиологическим фактором, регулирующим секрецию ПРЛ, является дофамин, который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте и оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию ПРЛ, а также пролиферацию лактотрофов. Секреция ПРЛ контролируется по принципу «короткой» петли обратной связи, т. е.

уровень гипофизарного ПРЛ регулирует секрецию дофамина в гипоталамусе. У человека секреция ПРЛ имеет пульсирующий характер без циркадного ритма: значительное повышение уровня ПРЛ отмечается через 60–90 мин после засыпания, сохраняется в течение сна, не связано с определенной стадией сна и происходит независимо от того, когда спит человек – днем или ночью.

После пробуждения концентрация ПРЛ в плазме резко уменьшается, после ночного сна достигает наименьших значений в поздние утренние часы.

Среди женщин в возрасте 25–34 лет регистрируемая заболеваемость ГПЛ составляет 24 случая на 100 тыс. человек в год, и примерно половина из этих случаев приходится на долю пролактином [3, 4]. Таким образом, значительная доля случаев ГПЛ ассоциирована не с наличием пролактиномы, а с другими причинами.

Классификация синдрома ГПЛ по этиологическому принципу представлена в таблице 1. ГПЛ может сопровождать различные гипоталамо-гипофизарные заболевания, другие эндокринопатии, соматогенные и нервно-психические нарушения [5–7]. Поэтому дифференциальная диагностика причин ГПЛ является важным этапом оценки состояния больного.

Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога

Независимо от этиологии ГПЛ может сопровождаться гипогонадизмом, бесплодием, галактореей, снижением сексуальной активности или протекать бессимптомно [5, 8, 9].

Показаниями к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови являются: бесплодие, галакторея у женщин и мужчин; нарушение менструальной функции у женщин; снижение либидо, потенции у мужчин; гинекомастия у мужчин; задержка полового развития у девочек и мальчиков; любое образование в гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии.

Согласно международным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ГПЛ, для установления диагноза ГПЛ достаточно однократно определить уровень ПРЛ в сыворотке крови, с позиций доказательной медицины динамическое тестирование содержания ПРЛ для диагностики ГПЛ считается нецелесообразным [7].

Однако уровень ПРЛ выше нормы подтверждает диагноз при условии, что венепункция произведена без излишнего стресса для пациента и с учетом всех возможных физиологических влияний на секрецию ПРЛ. К ним относятся: медицинские манипуляции, физические упражнения, гипогликемия, стресс (в т. ч.

от венепункции), беременность, раздражение соска молочной железы, половой акт, прием белковой пищи, курение. Поэтому если выявлено некоторое повышение уровня ПРЛ и нет уверенности в том, что все условия забора крови были соблюдены, возможно повторное проведение теста [6].

Уровень ПРЛ при наличии физиологических влияний обычно не превышает у женщин 1000–1200 мкЕд/мл (при верхней границе референсных значений до 540 мкЕд/мл).

Для минимизации различных влияний на концентрацию ПРЛ забор крови для исследования рекомендуется проводить утром, натощак, у женщин с сохранным менструальным циклом – не позднее 7-го дня цикла и т. д. [5]. При наличии сомнений анализ можно повторить в другой день с 15–20-минутным интервалом для исключения пульсаторных колебаний уровня ПРЛ [10].

Важным аспектом диагностики патологической ГПЛ является исключение феномена макропролактинемии [11].

В настоящее время известны различные изоформы циркулирующего ПРЛ: «малый» (низкомолекулярный, мономерный, биоактивный) ПРЛ с молекулярной массой (ММ) около 23 кДа; гликозилированный ПРЛ с ММ 25 кДа; «большой» ПРЛ с ММ около 50 кДа, возможно, состоящий из димерной и/или тримерной форм; «большой-большой» (высокомолекулярный) ПРЛ (ММ около 100 кДа), который представляет собой либо тетрамер «малого» ПРЛ, либо «малый» ПРЛ, связанный с иммуно­глобулином класса G [12]. Основные биологические эффекты ПРЛ связывают с активностью именно мономерной низкомолекулярной изоформы; высокомолекулярные изоформы имеют более низкое сродство к рецепторам и обладают незначительной биологической активностью [13]. У большинства лиц в общей популяции (до 80–85%) в сыворотке крови преобладает мономерная низкомолекулярная, биологически активная фракция ПРЛ, которая составляет от 60 до 95% от всего циркулирующего ПРЛ [14, 15]. В таких случаях существует четкая корреляция между уровнем ПРЛ и биологической активностью сыворотки крови, при этом повышение уровня ПРЛ отражает избыточные биологические эффекты ПРЛ. Однако у некоторых людей (до 10–20%) преобладающей является высокомолекулярная, биологически неактивная фракция ПРЛ. В таких случаях уровень мономерного ПРЛ может быть нормальным, но общее содержание ПРЛ будет повышенным (за счет макропролактина) и не отразит биологическую активность сыворотки крови. Клинически это проявляется отсутствием симптомов ГПЛ у женщин или мужчин со стойким повышением уровня ПРЛ (до 3000–3500 мкЕд/мл) [13–15].

Выявить феномен макропролактинемии можно при помощи метода гель-фильтрации с полиэтиленгликолем [11, 15]. По поводу обязательности определения уровня макропролактина пока нет единого мнения экспертов. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению ГПЛ, макропролактин советуют определять лицам с бессимптомным повышением уровня ПРЛ [7].

Однако ряд авторов считает, что исключение макропролактинемии должно проводиться всем пациентам с диагностированной ГПЛ [16]. Действительно, встречались случаи сочетания феномена макропролактинемии с бесплодием неэндокринного генеза или с гормонально неактивными микроаденомами гипофиза [14–16].

Чтобы избежать лишних диагностических процедур и неоправданного лечения, мы обычно проводим исследование макропролактина у всех пациентов с ГПЛ. Если мономерный ПРЛ является преобладающей фракцией и отмечается повышение его уровня в сыворотке крови, то используются стандартные методы диагностики и лечения ГПЛ.

Если макропролактин является преобладающей фракцией и уровень мономерного ПРЛ не повышен, то коррекция уровня ПРЛ не проводится, в случае репродуктивной дисфункции осуществляется поиск других причин заболевания.

Если макропролактин является преобладающей фракцией, и при этом отмечается повышение уровня мономерного ПРЛ, то проводится стандартный поиск причин ГПЛ, но в дальнейшем при назначении лечения определяется уровень не общего, а только мономерного ПРЛ.

При выявлении нефизиологической ГПЛ (т. е. уровня повышения биоактивного ПРЛ) настоятельно рекомендуется исключить медикаментозные причины, почечную недостаточность, гипотиреоз, опухоли хиазмально-селлярной области [6, 7].

ГПЛ – частый побочный эффект при приеме различных типичных и атипичных нейролептиков, а также ряда других препаратов, влияющих на активность секреции и/или действия дофамина (табл. 2) [17, 18]. Поэтому для исключения медикаментозно-индуцированной ГПЛ необходимо тщательно собирать анамнез пациента, выяснять, какие препараты он принимает в настоящее время [6, 7].

Гиперпролактинемия в практике гинеколога, невролога и эндокринолога

Если больному необходимо назначение соответствующих препаратов, рекомендуется уточнить состояние менструальной функции у женщин и сексуальной активности у мужчин (чтобы не пропустить симптомы гипогонадизма) и – при необходимости – исследовать уровень ПРЛ, чтобы исключить конкурирующие причины ГПЛ [18–20]. После назначения типичных антипсихотиков, рисперидона, замещенных бензамидов (сульпирид, амисульприд) и по клиническим показаниям необходимо регулярно (1 раз в 3–6 мес.) контролировать уровень ПРЛ в крови. Необходимо учитывать, что медикаментозно-индуцированный уровень ПРЛ обычно не превышает 5000 мкЕд/мл (300 нг/мл). Если появились симптомы ГПЛ (аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, снижение уровня периферических половых стероидов и т. д.), целесообразно психиатру и эндокринологу совместно рассмотреть вопрос о смене антипсихотика или назначении дофаминомиметиков (каберголина) [19, 20].

Подходы к терапии нейролептической ГПЛ до конца не изучены. Были опасения, что присоединение агонистов дофаминовых рецепторов к лечению основного заболевания может вызвать ухудшение психического состояния пациентов.

Однако в различных исследованиях было показано, что терапия ГПЛ каберголином является эффективной и безопасной у пациентов, страдающих психическими расстройствами [20–22].

Несмотря на то, что у 1/3 пациентов уровень ПРЛ не снижается на фоне лечения, состояние пациентов с психическими расстройствами было стабильным и сопровождалось значимым улучшением репродуктивной и сексуальной функций. Частота обострений психического расстройства не отличалась в группах пациентов, принимавших и не принимавших каберголин [21, 22].

Частота ГПЛ при манифестном гипотиреозе составляет 21–35% случаев, при субклиническом – 8–22%. При этом на фоне назначения адекватных доз тиреоидных гормонов отмечается достижение не только эутиреоза, но и нормопролактинемии [23, 24].

Поэтому при выявлении ГПЛ одним из первых обязательных тестов является определение концентраций свободного тироксина и тиреотропного гормона (ТТГ). При подтверждении гипотиреоза необходимо решать вопрос о дальнейшем лечении ГПЛ только после нормализации уровня ТТГ.

Длительный декомпенсированный гипотиреоз может сопровождаться развитием вторичной гиперплазии тиреотрофов, которая мимикрирует под опухоль гипофиза.

Поэтому гипотиреоз надо исключать даже в тех случаях, когда нарушен диагностический алгоритм и после выявления ГПЛ сразу выполнена МРТ головного мозга.

Умеренная ГПЛ, которую могут иметь некоторые пациенты с почечной недостаточностью, объясняют в первую очередь нарушением клиренса ПРЛ [25].

После исключения приема ПРЛ-стимулирующих препаратов, гипотиреоза и хронической почечной недостаточности целесообразно выполнить МРТ головного мозга.

Целью визуализации гипофиза является выявление не только пролактиномы, но и объемного образования в хиазмально-селлярной области без ПРЛ-секретирующей активности, выходящего за пределы турецкого седла и сдавившего ножку гипофиза [6, 7].

Такая дифференциальная диагностика является принципиально важной для дальнейшей тактики лечения.

Хотя по уровню ПРЛ нельзя с уверенностью судить о генезе ГПЛ, тем не менее известно, что концентрации ПРЛ в сыворотке крови свыше 5000 мкЕд/мл более характерны для макропролактином, от 2000 до 5000 мкЕд/мл – для микропролактином, содержание ПРЛ менее 5000 мкЕд/мл – для всех остальных причин ГПЛ [5–7].

Самые высокие концентрации ПРЛ в сыворотке крови наблюдаются у больных с макропролактиномами размерами более 3 см.

У пациентов с гормонально-неактивными макроаденомами гипофиза из-за снижения уровня дофамина вследствие дисфункции гипофизарной ножки также может развиваться ГПЛ, однако показатели уровня ПРЛ в большинстве случаев не превышают 2000 мЕд/л [26, 27].

Уровень ПРЛ в таких случаях является дифференциально-диагностическим маркером, отличающим ПРЛ-секретирующую опухоль от гормонально-неактивной опухоли.

Читайте также:  Пцр анализ соскоба на вирус простого герпеса 6

Однако в ряде случаев, при очень высоких концентрациях ПРЛ в сыворотке крови (более 100 000 мЕд/л) в результате особенностей иммунорадиометрического исследования можно получить ложно заниженные значения концентрации ПРЛ – так называемый «хук-эффект» или «эффект высоких концентраций».

Для того чтобы исключить потенциальный «хук-эффект», строго рекомендуется проводить исследование уровня ПРЛ с разведением сыворотки 1:100 у пациентов, имеющих макроаденому гипофиза размерами более 2,5 см и нормальный или умеренно повышенный уровень ПРЛ [5–7]. Если опухоль является пролактиномой и подтвердится значительное повышение уровня ПРЛ, то первой линией лечения является медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов. Если опухоль гормонально-неактивная, выбор будет сделан между динамическим наблюдением и нейрохирургическим вмешательством.

В литературе есть сообщения о крайне редких причинах ГПЛ, не связанной с пролактиномой, среди них – описание 2-х случаев эктопической секреции ПРЛ опухолью [29, 30]. У пациенток была диагностирована выраженная ГПЛ (более 900 нг/мл при верхней границе нормы до 25 нг/мл) без изменений в области турецкого седла, отмечалась резистентность к высоким дозам каберголина.

При обследовании по поводу других причин были выявлены опухоли: в одном случае – периваскулярная опухоль из эпителиоидных клеток с локализацией в области брюшной полости, в другом – тератома с локализацией в яичнике.

После удаления новообразования наблюдалась нормализация уровня ПРЛ, при этом иммуногистохимическое исследование подтвердило синтез и секрецию ПРЛ в клетках этих опухолей.

Другой редкой причиной ГПЛ является наследственная деактивирующая мутация рецепторов к ПРЛ, которая приводит к потере чувствительности к гормону. Эта мутация была совсем недавно выявлена у 5 членов одного семейства – 2 мужчин и 3 женщин [31].

При этом отмечалось повышение уровня биоактивного мономерного ПРЛ до 100–180 нг/мл (при верхней границе нормы до 25 нг/мл) при интактном состоянии области турецкого седла.

Клинической симптоматики у мужчин не было, у всех женщин была олигоменорея, из них у 1 была сохранная фертильность, а у 2 – бесплодие.

В данном случае ГПЛ являлась компенсаторной реакцией в ответ на снижение чувствительности рецепторов к ПРЛ, однако клиническая симптоматика не отличалась от «классических» проявлений ГПЛ у женщин. Это открытие позволило определить еще одну причину неопухолевой ГПЛ и понять важность ПРЛ в становлении менструальной и репродуктивной функции у женщин.

Применение агонистов дофаминовых рецепторов является методом выбора лечения ГПЛ как опухолевого, так и неопухолевого генеза [5–7, 10, 28]. Препаратом выбора среди агонистов дофаминовых рецепторов является каберголин – препарат эрголинового ряда, обладающий длительным действием [6, 7].

Многолетний опыт использования каберголина позволяет с уверенностью сказать, что препарат обладает высокой эффективностью и безопасностью при терапии различных видов ГПЛ, в т. ч. при отсутствии пролактиномы [5–7, 28].

Каберголин не обладает абортивным или тератогенным действием, в ходе различных исследований не было получено данных о неблагоприятном воздействии каберголина на плод и/или течение беременности, возникшей на фоне применения данного препарата [6, 7, 28].

После беременности, индуцированной на фоне приема каберголина, нет противопоказаний для грудного вскармливания.

Таким образом, пролактинома является не единственной причиной повышения уровня ПРЛ, а дифференциальная диагностика гиперпролактинемических состояний – сложная творческая задача.

Создание группой международных экспертов клинических рекомендаций по диагностике и лечению ГПЛ с учетом постулатов доказательной медицины подчеркивает важность этой проблемы [6, 7, 13].

Диагностика ГПЛ требует определения содержания ПРЛ и его молекулярных фракций, тщательного изучения анамнеза, исключения различных соматических, эндокринных и нейроэндокринных нарушений.

Современные лекарственные средства с длительным и селективным действием (такие как каберголин) позволяют достичь нормализации уровня ПРЛ и добиться восстановления репродуктивной функции у подавляющего большинства пациентов с патологической ГПЛ.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Гиперпролактинемия: причины возникновения и способы лечения

Откуда берется пролактин

В головном мозге в области «турецкого седла» располагается крошечная железа внутренней секреции – гипофиз.

Но, несмотря на свои микроскопичные размеры, она координирует деятельность организма в целом опосредованно или напрямую. Например, она вырабатывает тиреотропный гормон, заставляющий работать щитовидную железу.

А вот соматотропный гормон воздействует непосредственно на наше тело, заставляя его расти и развиваться.

Пролактин, выделяемый гипофизом, особенно активизируется в тот период, когда женщина находится в положении. Его главная задача — подготовить молочную железу к кормлению: она увеличивается в размерах, возрастает число протоков в ней. В период, когда мама начинает прикладывать малыша к груди, пролактин отвечает за продуцирование молозива, а затем и грудного молока.

Во время беременности количество пролактина резко возрастает, но молоко из груди еще не выделяется. Это связано с тем, что действие этого гормона тормозится прогестероном – гормоном беременности. Когда малыш рождается, плацента отделяется и выходит, прогестерон перестает выделяться, и в бой вступает пролактин.

У малыша мамин пролактин участвует в раскрытии легких после рождения, так как воздействует на образование сурфактанта.

Вне беременности это биологически активное вещество инактивируется действием дофамина, а стимулирует его выработку повышенное количество эстрогена. Таким образом, наблюдается прямая связь между уровнем дофамина, пролактина и эстрогена.

Гипофиз – не единственное образование, участвующее в продуцировании пролактина. Кроме него в этом принимают участие молочные железы, эндометрий матки, надпочечники, печень, кожа, плацента и клетки иммунной системы.

Чем проявляется гиперпролактинемия

Помимо влияния на молочные железы, гормон гипофиза, выделяемый его ацидофильными клетками, принимают участие и в других процессах организма.

Так, он регулирует уровень полового возбуждения до и после полового акта, работая в антагонизме с дофамином, а также принимает непосредственное участие в достижении оргазма. Пролактин контролирует уровень половых гормонов: эстрогена и прогестерона, снижая его.

Кроме этого, предполагается его участие в иммунном ответе, образовании новых кровеносных сосудов. Не исключено, что этот гормон оказывает и обезболивающее действие, это объясняет анальгезирующий эффект наркотических анальгетиков, антидепрессантов, транквилизаторов и нейролептиков, повышающих его выработку.

Вообще, сформулировано около 300 функций этого биологически активного вещества.

Количество пролактина резко возрастает ночью и ранним утром, а также во время полового акта и физических нагрузок. Стимулируют его продукцию и болевые ощущения, стрессорные воздействия, прием пищи. После устранения перечисленных факторов его уровень возвращается в норму.

К другим признакам гиперпролактинемии относят:

  • снижение сексуального желания;
  • бесплодие;
  • гормональный дисбаланс среди половых гормонов;
  • избыточное оволосение на теле – гирсутизм. В области подмышек и лобка – оскудение волосяного покрова;
  • снижение физической активности, быстрая утомляемость, нарушение эмоциональной стабильности;
  • ожирение;
  • слизистая половых органов становится сухой, что затрудняет половой акт;
  • гипоплазия яичников;
  • угроза образования тромбов за счет дефицита витамина Е;
  • в случае поражения гипофиза – головная боль, снижение зрения.

Пролактин у мужчин

Несмотря на всю «женственность» этого гормона, в мужском организме он также содержится. И принимает активное участие в деятельности половой системы.

В частности, он «следит» за нормальным уровнем сперматогенеза, отвечает за такие свойства сперматозоидов как подвижность и пропорциональность строения, способность оплодотворить яйцеклетку.

В случае гиперпролактинемии у мужчины наблюдается увеличение молочных желез. Скудеет волосяной покров, появляется лишний вес. Еще одним симптомом данного состояния выступает угревая сыпь, распространяющаяся по всему телу. Возможны проявления остеопороза, то есть потери прочности костей.

Проверка уровня пролактина

  • При подозрении на наличие гиперпролактинемии, необходимо сдать анализ крови из вены на содержание пролактина.
  • Чтобы результат анализа был максимально достоверным, нужно подготовиться к обследованию правильно.
  • Для этого стоит соблюсти ряд несложных правил:
  1. Накануне дня забора крови стоит воздержаться от посещения бани, половых контактов и занятий спортом.
  2. Женщинам рекомендовано сдавать кровь на уровень пролактина в начале менструального цикла, максимум на 7 день.

  3. Анализ обязательно сдается натощак, спустя не менее час после пробуждения. Идеальный временной промежуток – это между 9 и 11 часами утра.

Как правило, чтобы подтвердить диагноз подобное обследование стоит пройти трижды.

Это можно сделать в разные дни, или же поставить постоянный катетер и произвести забор 3 раза с промежутками в 20 минут. В случае двух превышенных показателей диагноз подтвердится.

У женщин максимально допустимый уровень пролактина равен 500 Мме/л либо 25 нг/мл.

Для мужчин этот показатель колеблется в пределах 53–360 Мме/л или 2.5 –17.2 нг/мл.

Дополнительно врач может назначить анализ и на другие гормоны:

  • эстрадиол;
  • лютеинизирующий;
  • фолликулостимулирующий;
  • гормоны щитовидной железы.

Как лечить

Чтобы правильно провести терапию заболевания, необходимо выяснить его причину.

Учитывая, что опухоль располагается в головном мозге и способна затрагивать его другие структуры, к клинической картине присоединяются и другие признаки. Как правило, это головная боль, снижение остроты зрения. В случае развития геморрагического инфаркта, присоединяются тошнота, рвота, паралич глазных нервов, нарушения сознания.

Для подтверждения наличия гипофизарной опухоли, вызвавшей гиперпролактинемию, необходимо пройти дополнительные обследования в виде МРТ, рентгенографии или КТ черепа, а также исследование глазного дна.

Лечение гиперпролактинемии определяется в зависимости от показателей содержания пролактина в крови.

В первую очередь, прибегают к медикаментозной терапии. Она осуществляется препаратами, активизирующими дофаминовую систему, поскольку дофамин подавляет выработку пролактина.

Используют 2 группы таких препаратов:

  • эрголиновые – производные алкалоидов спорыньи Бромокриптин, Каберголин;
  • неэрголиновые: Норпролак.

Из данного перечня средств-агонистов дофамина самым привлекательным считается Каберголин. Это препарат 3 поколения, отличающийся избирательным действием непосредственно на рецепторы дофамина. Эффект от его воздействия сохраняется более длительное время, за счет этого допускается использование 2 –3 раза в неделю.

Каберголин обладает малой степенью резистентности. Это значит, что в большинстве случаев лечения им гиперпролактинемия поддается коррекции, а случаи устойчивости к нему довольно редки.

Группа агонистов дофамина способна проявлять и побочные эффекты. Среди них:

  • тошнота, рвота;
  • снижение АД, обмороки;
  • нарушение аппетита и изжога;
  • запор;
  • головная боль, бессонница.

Однако наиболее выражены они при использовании Бромокриптина. Каберголин же действует более мягко. Если при терапии данным средством в течение 4 недель не наблюдается положительной динамики, то разрешается увеличить дозу. Полный курс лечения не должен превышать 6 месяцев. В период его прохождения требуется применять средства контрацепции.

Подобное лечение применимо не только при опухоли гипофиза, но и при идиопатической гиперпролактинемии. При такой форме заболевания наблюдается функциональное увеличение пролактина. То есть когда клетки гипофиза продуцируют его чрезмерное количество, но при этом их разрастания не наблюдается.

В этом случае также удобен в применении Парлодел. Его допускается использовать даже во время беременности. И, если она случается уже во время терапии препаратом, прекращение его приема не требуется.

Если в терапии гиперпролактинемии применяются агонисты дофамина, необходимо соблюдать следующие правила:

  1. Проводить контроль уровня пролактина 1 раз в месяц.
  2. При стабильном состоянии проходить МРТ 1 раз в год. В отдельных же случаях периодичность составляет 1р/3 месяца.
  3. 1 раз в месяц проходить обследование у окулиста.
  4. Следить за присоединением сопутствующих заболеваний.
Читайте также:  Анализ на антитела IgG, IgG (титр), IgM к Mycoplasma pneumoniae

 История из жизни

Известен случай из практики одного диагностического центра. Пациентка (42 года) обратилась с жалобами на отсутствие в течение 14 лет менструаций. В возрасте 21 года обращалась к гинекологу по поводу нарушения менструального цикла. В результате чего было сделано заключение о раннем начале климакса.

Год назад появились боли и выделения из груди. На что, обратившись к маммологу, ей определили мастопатию. Недавно получила перелом правой ноги в области голени.

В ходе обследования с помощью МРТ было выявлено объемное образование в области клиновидной пазухи рядом с гипофизом. На УЗИ определяется снижение функционирования яичников. Маммография особых отклонений не выявила, но денсиометрия определила остеопороз.

После необходимых обследований пациентке был поставлен диагноз: гипогонадизм (снижение функции половых желез) на фоне гиперпролактинемии, развившейся в результате макроаденомы гипофиза. Он был подтвержден и клинико-лабораторными исследованиями, обнаружившими повышение уровня пролактина.

За год терапии Каберголином у пациентки нормализовались показатели пролактина, и возобновилась менструация. Она потеряла в весе около 8 кг. На МРТ аденома гипофиза не определялась.

Учитывая, что кроме агонистов дофамина женщина не получала никакой специфической терапии, менструации возобновились без гормонотерапии, можно смело говорить о правильности поставленного диагноза. Именно пролактинсекретирующая опухоль чувствительна к данной группе препаратов.

В дальнейшем пациентке рекомендовано продолжать терапию Каберголином в назначенной дозе с целью профилактики рецидива.

Следует отметить, что подобные опухоли склонны появляться повторно. Поэтому такие пациенты принимают препараты в поддерживающей дозе, а некоторые — и пожизненно.

Хирургическое и лучевое лечение аденомы

В тех случаях, когда гипофизарная опухоль не поддается коррекции с помощью медикаментозной терапии, прибегают к оперативному вмешательству. Показаниями к его проведению также служат появление неврологических нарушений, поликистоз опухоли, геморрагический инфаркт.

Хирургическое вмешательство применяется в редких случаях с тщательным взвешиванием всех показаний. Это связано с высоким риском осложнений, среди которых:

  • поражение соседних участков железы с последующей дисфункцией;
  • повреждение сонной артерии;
  • повреждение зрительного нерва;
  • нарушение носовой перегородки и др.

Удаление опухоли хирургическим методом не исключает возможность повторного ее появления.

Эффективность такого лечения довольно низкая, а осложнения рискованны. К ним относят некроз ткани мозга, инсульт, энцефалопатия, парезы и параличи нервов.

Другие причины гиперпролактинемии

Еще одной причиной возрастания уровня пролактина в крови становится прием некоторых препаратов. Например, нейролептики и антидепрессанты подавляют действие дофамина. Таким образом, теряется контроль над уровнем пролактина, и его количество начинает расти.

Увеличивается уровень гормона и под действием эстрогена. Следовательно, противозачаточные средства на его основе также способны вызвать гиперпролактинемию.

Другими препаратами, способными спровоцировать развитие данного процесса, являются противосудорожные, некоторые противорвотные средства, антагонисты кальция, наркотические анальгетики.

Обычно при отмене подобных медикаментозных средств уровень гормона восстанавливается в течение 3 суток.

Но если нет возможности отказаться от него полностью, то существуют и другие способы корректировки состояния.

Например, в случае с нейролептиками можно снизить дозу либо подобрать иной антипсихотик, который менее воздействует на пролактиновый уровень. Либо к терапии подключают агонисты дофамина.

В определенных случаях гиперпролактинемия выступает не как отдельное заболевание, а в качестве одного из симптомов другого патологического состояния.

Это наблюдается в случае развития печеночной либо почечной недостаточности, снижении функции щитовидной железы, в результате поликистоза яичников.

В этом случае от избыточного содержания пролактина в крови поможет избавиться лишь терапия основного заболевания.

Немедикаментозное избавление от недуга

  1. Нормализация сна, борьба с бессонницей.
  2. Физические нагрузки должны быть умеренной силы. Усиленные, изматывающие занятия спортом способны вызывать пролактиновые скачки.
  3. Не допускать голодания. Следить за питанием, избегая злоупотребления белковой пищей.

  4. Курение и наркотические препараты также влияют на уровень гормона. Поэтому для его снижения и приведения в норму, нужно отказаться от вредных привычек.
  5. Избегать хронических стрессов.

В качестве вспомогательных средств в борьбе с заболеванием используют и народные методы.

Например, употребление в пищу определенного набора продуктов: кисломолочных, морских, а также овощей и фруктов.

Для нормализации эмоционального фона, снятия напряжения и противостояния стрессам применяют травяные чаи или настои. Ромашку или мяту можно заваривать в виде чая, а из пустырника, боярышника и валерианы готовят сбор из расчета 2 ст.л. смеси на 1л кипятка. Настаивают и выпивают по стакану перед сном.

Шалфей можно употреблять в качестве настоя, также использовать его для спринцевания. Для этого 1 ст.л. травы заливают 300 мл горячей воды, настаивают и используют по назначению.

Уровень пролактина в организме человека достаточно нестабилен и постоянно колеблется.

Если это вызвано физиологическими, ситуативными причинами, то это нормально: вскоре нормальный уровень гормона восстановится самостоятельно, без посторонней помощи.

Когда его уровень сохраняется стабильно высоким на протяжении достаточного времени, это дает повод задуматься. Ситуация в данном случае, скорее всего, носит патологический характер и требует коррекции с помощью медикаментозного вмешательства.

О пролактине, взгляд эндокринолога со стажем

Пролактин – один из наиболее заслуживающих внимание, на мой взгляд, гормонов, исходя из невероятного спектра биохимических изменений и точек приложения, кроме прямых «органов-мишеней» в виде молочной железы и яичника.

Еще интересен с позиции того, что три специалиста – маммолог, гинеколог и эндокринолог, — лечат каждый свою патологию, причиной которой является нарушенная продукция одного гормона – пролактина.

Почему-то принято считать, что гиперпролактинемией должен заниматься гинеколог. Ну, еще иногда маммолог, если есть мастопатия и/или галакторея (выделение молока или похожей на него жидкости из молочных желез).

Но давайте вспомним, гипофиз, который продуцирует пролактин, это структура, которая по классификации относится к какой системе? Правильно – к эндокринной.

  • И совершенно справедливо, патологией эндокринной системы должен заниматься эндокринолог, в тандеме, если понадобится, с вышеупомянутыми гинекологом и маммологом.
  • Есть еще один специалист – нейрохирург, который тоже занимает некоторое место в лечении указанной патологии, правда, уже на уровне удаления гипофиза в случае опухолевой природы повышения пролактина.
  • Давайте обсудим.

Среди причин гиперпролактинемии, если не говорить об опухолях, присутствуют такие, как стресс, физическое переутомление, болезни щитовидной железы с повышением ТТГ, болезни печени и почек с нарушением функции, прием некоторых часто назначаемых препаратов, и очень часто встречается так называемая идиопатическая форма, та, при которой причину выяснить не удается.

Хотя, справедливости ради надо сказать, причина почти всегда есть, только пациент не хочет ее признавать, или доктору некогда о ней спрашивать.

Достаточно сильный острый стресс, или затянувшийся хронический, постоянное недосыпание, депрессивное мироощущение из-за необходимости каждый день таскаться на нелюбимую работу, где злой шеф и много дел, а дома плохой муж/жена/свекровь/непослушные дети/или их вообще нет, — всего этого достаточно для транзиторного функционального повышения в крови уровня пролактина.

Хорошо, если это короткий жизненный эпизод, а если он тянется годами? Тогда гиперпролактинемия становится случайной находкой у гинеколога при нарушенном цикле, или у маммолога при болевом синдроме мастопатии. Конечно, лечебная стратегия должна бы начинаться с адаптогенов и психотерапии, а не с ингибиторов пролактина.

О вовлеченности щитовидной железы в формирование заболеваний репродуктивной сферы знают все доктора, но не все и не всегда исключают гипотиреоз, а ведь именно ТТГ, как самый близкий к пролактину по биохимическому составу и анатомическому месту продукции (отличаются только одной α-субъединицей, в передней доле рядом расположенные клетки) способен «подтянуть» за собой соседний показатель до патологического. Опять-таки, не с достинекса надо начинать, он может и вовсе не понадобиться при компенсации гипотиреоза.
О чем еще надо помнить, так это о ликворной гипертензии в полости черепа, очень частая, хотя и не всегда клинически выраженная проблема. Банальный венозный застой из-за остеохондроза и малоподвижного образа жизни, нарушение гемодинамики и кислородное голодание мозга, — достаточные причины для повышения пролактина, и ТТГ тоже, кстати, на несколько единиц. Нередка ситуация, когда периферические гормоны – Т4 и Т3 остаются нормальными, а повышается ТТГ, то, что называется субклиническим гипотиреозом. И здесь тоже нужна терапия от причины, а не следствия, мозговые дегидратанты, массаж и ноотропы творят чудеса.

Очень много сегодня барышень не хотят быть нежными и беспомощными, они ходят в тренажерный зал и поднимают такие веса, что у меня сердце замирает. Плюс питание у них специальное, иногда обделенное правильными компонентами. Для женского организма это – тоже стресс, и он тоже может быть причиной высокого пролактина.

Работа печени и всей выделительной пищеварительной системы. Как известно, печень очень активно участвует в выделении многих гормонов и их предшественников, кроме своей основной функции.

Не стану сейчас рассуждать о правильном и рациональном питании у большинства женщин, ибо оно безобразно. Застойная, вялая и плохо работающая печень, в том числе, есть причиной нарушенного гормоногенеза, не только жирной кожи и подташнивания по утрам.

Лечение здесь самое простое и самое сложное: по-другому питаться, желчегонные и больше движения.

В последний год в моей практике существенно возрасло количество молодых женщин с гиперпролактинемией, как случайной находкой при детальном обследовании. Жалобы минимальны – только снижение либидо и психоэмоциональная угнетенность.

Ни головных болей, ни нарушений цикла, ни запоров, ни другой классики симптомо-комплекса. Повышение показателя составляет, как правило, от 5 до 15% по отношению к верхней границе нормы.

Беспокоит то, что при достаточно низких, до 30-35 нг/мл показателях пролактина, примерно у 10% женщин все же обнаружена органическая патология гипофиза в виде микропролактином, синдрома пустого турецкого седла, кист.

И все же, подавляющее количество – это функционал, не органика. Которая требует хорошего диффдиагноза, большего времени для общения, хватать не информацию с поверхности, а думать и погружаться.

Конечно, быстро и легко снизится пролактин при назначении соответствующих препаратов, только их и отменить не удастся ни через 3, ни через 6 – 12 месяцев, если не влиять на первопричину.

По крайней мере, будет честно предложить пациентке выбор лечения, — быстро, препаратами или дольше, модификацией себя.

Ткачук Любовь Анатольевна, врач-эндокринолог.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *