Как определить актг-эктопический синдром

Лекция посвящена внегипофизарным болезням, вызывающим гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками

Для цитирования. Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. 2016. No 1. С. 2–5.

  •      Клинический синдром, который развивается вследствие повышенного содержания глюкокортикоидов в крови, называют синдромом Иценко – Кушинга.
  •      Эндогенный синдром Иценко – Кушинга развивается при аденоме или карциноме коры надпочечников, а также на фоне гиперпродукции  адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза или АКТГ-секретирующей опухолью, локализованной вне гипофиза (эктопический АКТГ-синдром), и очень редко при эктопической секреции опухолью кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).
  •      Ятрогенный (экзогенный) синдром Иценко – Кушинга — частое осложнение терапии глюкокортикоидами, когда их используют как противовоспалительные или иммуносупрессивные средства.

     Перечень патологических состояний, при которых продукция глюкокортикоидов повышена, представлен в таблице 1. Следует заметить, что кроме указанных в таблице болезней описан и ряд очень редких генетически детерминированных заболеваний, при которых развивается синдром Иценко – Кушинга. 

Как определить АКТГ-эктопический синдром

     В данной лекции рассмотрим внегипофизарные болезни, вызывающие гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками.

Доброкачественная адренокортикальная аденома

     Доброкачественная адренокортикальная аденома обычно инкапсулирована, ее размер – менее 4 см в диаметре. Чаще всего она секретирует только глюкокортикоиды.

     Лечение хирургическое — односторонняя адренал-эктомия, которую обычно выполняют лапароскопически. В послеоперационном периоде может развиваться надпочечниковая недостаточность. Это следствие атрофии неудаленного надпочечника из-за подавленной секреции АКТГ на фоне гиперпродукции кортизола аденомой. Длительность заместительной терапии глюкокортикоидами может составлять 2 года.

     Прогноз после операции благоприятный, вероятность рецидива низкая.

Адренокортикальная карцинома

     Адренокортикальная карцинома обычно более 6 см в диаметре, хотя бывают опухоли и меньшего размера. Нередко на момент выявления обнаруживают локальную инвазию опухоли, возможны метастазы. Чаще всего злокачественная опухоль продуцирует несколько гормонов. Наиболее типичная комбинация — кортизол и андрогены (предшественники), реже – минералокортикоиды или эстрогены.

     Лечение карциномы надпочечников необходимо проводить в специализированных центрах, где есть хирурги, онкологи и эндокринологи, имеющие достаточный опыт лечения такого рода больных.

     Главным методом лечения служит хирургическое удаление опухоли. После операции может понадобиться заместительная терапия. В случае неполного удаления опухоли и/или метастазов назначают препараты, подавляющие секрецию глюкокортикоидов (метирапон, кетоконазол и др.).

     Прогноз неблагоприятный. Несмотря на оперативное лечение, 5-летняя выживаемость составляет 22%, а медиана выживаемости — 14 мес. Если больной получает лечение в специализированных центрах, показатели выживаемости оказываются лучше вследствие комплексного лечения, назначаемого онкологами и эндокринологами.

Синдром Иценко – Кушинга, вызванный эктопическим синтезом АКТГ (эктопический АКТГ-синдром)

     Эктопический АКТГ-синдром вызывается в 50% случаев злокачественной мелкоклеточной опухолью легкого. Этот синдром может быть и проявлением нейроэндокринных опухолей, которые локализованы в тимусе (15%), поджелудочной железе (10%) или бронхе (10%). Эктопическая продукция КРГ встречается крайне редко.

  1.      Отличительные особенности эктопического АКТГ-синдрома:
  2. •Очень высокий уровень кортизола.
  3. •Доминируют клинические проявления артериальной гипертензии, гипокалиемии и метаболического алкалоза, что обусловлено стимуляцией минералокортикоидных рецепторов высоким уровнем кортизола.
  4. •Нет абдоминального ожирения, если злокачественная опухоль быстро прогрессирует, вызывая кахексию.
  5. •Наблюдаются другие симптомы гиперкортизолизма, в частности нарушение толерантности к глюкозе, склонность к инфекциям, тонкая кожа, плохое заживление ран, психические нарушения и др.
  6. •Возможна выраженная гиперпигментация вследствие совместной с АКТГ гиперпродукции проопиомеланокортина, обладающего биологической активностью меланоцит-стимулирующего гормона.
  7. •Уровень АКТГ может быть очень высоким (обычно более 100 пг/мл).

•В 90% случаев в большом дексаметазоновом тесте (2 мг 4 р./сут) содержание кортизола не снижается более чем на 50% от базального уровня, т. к. в опухоли нарушен механизм саморегуляции секреции АКТГ.

•В случае нейроэндокринной опухоли клиническая картина и результаты диагностических тестов могут быть неотличимы от таковых при болезни Иценко – Кушинга (гиперпродукции АКТГ гипофизом), что требует для дифференциальной диагностики проведения селективного забора крови на АКТГ, оттекающей от гипофиза.

•У некоторых больных, несмотря на выраженную клиническую картину гиперкортизолизма, опухоль может быть очень небольших размеров (несколько миллиметров в диаметре), что делает невозможной ее локализацию.

В этом случае назначают консервативное лечение гиперкортизолизма, а при очень выраженной клинической картине проводят двустороннюю адренал-эктомию.

После устранения симптомов гиперкортизолизма у больного регулярно исследуют потенциально наиболее вероятные зоны локализации опухоли до тех пор, пока она не станет очевидной — тогда ее удаляют.

     Лечение заключается в удалении АКТГ-продуцирующей опухоли, где это возможно. В противном случае назначаются препараты, блокирующие продукцию глюкокортикоидов (кетоконазол, например). Если удалить опухоль по тем или иным причинам невозможно, а общее тяжелое состояние больного определяется только гиперкортизолизмом, который трудно контролируется, удаляют надпочечники.

АКТГ-независимая двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников

     Это редкий эктопический синдром Иценко – Кушинга, который чаще бывает спорадическим, реже – семейным. Наиболее частая причина — эктопический синтез в надпочечниках рецепторов гастроинтестинального полипептида.

Секреция этого полипептида клетками желудочно-кишечного тракта повышается после приема пищи, что стимулирует секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках, т. е. развивается связанный с приемом пищи гиперкортизолизм.

Могут эктопически синтезироваться в надпочечниках и другие рецепторы — к лютеинизирующему гормону или β-адренергические.

  • Комплекс Карнея
  •      Диагноз «комплекс Карнея» (генетически детерминированная болезнь, аутосомно-доминантная) устанавливают в том случае, когда обнаруживают не менее 2 из нижеперечисленных клинических признаков:
  • – участки пигментации кожи;
  • – миксомы сердца, кожи или мукозные;
  • – эндокринные опухоли:
  • – чаще всего первичная пигментная узловая гиперплазия надпочечников (может быть как микро-, так и макроузловая), сопровождаемая гиперпродукцией глюкокортикоидов (синдром Иценко – Кушинга);
  • – СТГ/пролактин-секретирующая опухоль гипофиза, а также гиперплазия соматотрофов/пролактотрофов;
  • – аденома щитовидной железы;
  • – кисты яичника;
  • – псаммоматозная меланотическая шваннома.
  • Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта 

     Редкая болезнь (частота от 1:100 000 до 1:1000000), генетически обусловленная, но не наследственная, т. к. возникает вследствие постзиготной соматической мутации, что проявляется мозаицизмом. Возможна генетическая диагностика мутации, выявляемой в пораженных тканях или клетках крови.

  1.      Диагноз устанавливают, если присутствуют 2 из 3нижеперечисленных признаков.
  2. •Фиброзная остеодисплазия:
  3. –  появление кист в костях нижних и верхних конечностей, таза, грудной клетки, с чем связаны самопроизвольные переломы с вовлечением нервных стволов и появлением на месте перелома очагов гипертрофии костей;
  4. –  чаще всего страдают бедренная кость и кости таза, и эту особенность можно использовать для скрининговой диагностики болезни;
  5. – кости искривляются;
  6. – остеосаркома возникает редко;
  7. –  поражение костей проявляется обычно до 10-летнего возраста.
  8. •Пигментация отдельных участков кожи:
  9. –  появляются бурые пятна на задней поверхности шеи, спине, в области поясницы и бедер величиной от маленькой родинки до больших пятен;
  10. –  контуры пигментации неровные, не пересекают средней линии тела;
  11. –  локализованы обычно на стороне поражения костей;
  12. –  степень пигментации часто соответствует величине поражения скелета.
  13. •Эндокринопатии:
  14. –  синдром Иценко – Кушинга (гиперплазия надпочечников или аденома);
  15. – преждевременное половое созревание;
  16. – узлы в щитовидной железе;
  17. –  СТГ-секретирующая опухоль гипофиза и пролактинома;
  18. – гипофосфатемические переломы.
  19.      Кроме указанных выше диагностически значимых поражений, также возможны:
  20. –  кардиомегалия, тахиаритмия, внезапная кардиальная смерть;
  21. – гастроинтестинальные полипы;
  22. – поражение гепатобилиарной системы;
  23. – панкреатит;
  24. – гиперплазия селезенки;
  25. – микроцефалия, задержка психического развития.
  26. Субклинический синдром Иценко – Кушинга

     Дать определение субклинического синдрома Иценко – Кушинга несложно: патологическое состояние, при котором, несмотря на повышенную секрецию кортизола, нет характерного (специфического) симптомокомплекса (стрии, центрипетальное ожирение, лунообразное лицо, плетора и др.).

Однако это определение не годится для реальной практической работы клинициста-эндокринолога, т. к. оно неконструктивно, т. е. нет явных указаний, в каких клинических ситуациях следует использовать это понятие как диагноз. В связи с этим уточним определение.

Сначала ответим на вопрос, который возникает в первую очередь: какие диагностические тесты и алгоритмы следует использовать для диагностики субклинического гиперкортицизма? Ответ: те же, что и для диагностики манифестного гиперкортицизма! При этом эти тесты обычно разбиваются на 2группы: скрининговые (предварительные) и верифицирующие (позволяющие с более высокой надежностью установить диагноз гиперкортизолизма, чем скрининговые).

  •      К скрининговым (стартовым) диагностическим тестам чаще всего относят следующие:
  • – исследование кортизола в суточной моче (проводится двукратно для верификации гиперкортизолизма, если не сочетается с другим тестом);
  • – малый ночной (1 мг) дексаметазоновый тест (проводится однократно);
  • – кортизол слюны в полночь (проводится двукратно, если не сочетается с другим тестом);
  • – малая расширенная 48-часовая проба с дексаметазоном (0,5 мг/6 ч в течение 2 сут, проводится однократно).

     Ключевым моментом в диагностике субклинического гиперкортизолизма является существенное ограничение группы обследования только больными, у которых выявлена инциденталома надпочечников.

То есть поводом для обследования с целью выявления субклинического гиперкортизолизма может быть только выявленная у больного опухоль надпочечника, причем абсолютно случайно, а не в связи с симптомами гиперкортизолизма.

Читайте также:  Грибковые заболевания - аспергиллез

Следовательно, в клинической практике диагноз «субклинический гиперкортизолизм» может быть установлен только у больного с инциденталомой. В результате спектр больных с субклиническим синдромом Иценко – Кушинга сужается до АКТГ-независимых случаев, а фактически ограничивается только аденомой надпочеников.

Этот подход позволяет существенно повысить выявляемость субклинического гиперкортицизма, что сохраняет финансовые ресурсы здравоохранения или больного. Однако вместе с тем из поля зрения клиницистов выпадают пациенты с субклиническим течением болезни Иценко – Кушинга, например.

     Если у больного с инциденталомой в скрининговых тестах есть признаки эндогенного гиперкортизолизма (например, в моче уровень кортизола повышен, и в ночном (1 мг) дексаметазоновом тесте нет подавления секреции кортизола), вероятность наличия гормонально активной опухоли надпочечника оказывается очень высокой. В связи с этим ряд исследователей считают достаточным сочетания инциденталомы со скрининговыми тестами, подтверждающими эндогенный гиперкортизолизм, чтобы поставить больному диагноз «субклинический синдром Иценко – Кушинга». Более того, такое обследование они могут считать достаточным, чтобы направить больного на хирургическое удаление опухоли надпочечника. В других случаях больного могут наблюдать до тех пор, пока не разовьется манифестный гиперкортизолизм, чтобы назначить хирургическое удаление опухоли надпочечника.

     Другие исследователи указанный комплекс результатов обследования (инциденталома + скрининговые тесты) полагают недостаточным, чтобы быть абсолютно уверенным в диагнозе «субклинический синдром Иценко – Кушинга», и тогда больному назначают более надежные с точки зрения клинициста-исследователя верифицирующие тесты диагностики гиперкортизолизма.

     В этом случае диагноз субклинического гиперкортизолизма сохраняется до тех пор, пока не будут получены результаты верифицирующих тестов. Если и с их помощью диагноз эндогенного гиперкортизолизма подтверждается, тогда диагноз субклинического синдрома Иценко – Кушинга считают доказанным.

     В результате дополнительного обследования у части больных в этих тестах диагноз гиперкортизолизма может не подтвердиться, тогда диагноз субклинического гиперкортизолизма пересматривают, и скрининговые (стартовые) тесты интерпретируют с точки зрения неэндокринной патологии.

К примеру, лабораторная ошибка, связанная с недостаточной надежностью скрининговых тестов, или наличие у больного депрессии, при которой секреция кортизола в дексаметазоновом тесте часто не подавляется, и т. п.

Очевидно, что в этих случаях ранее поставленный предположительный диагноз субклинического гиперкортизолизма снимают.

     Выше был представлен алгоритм обследования больного на субклинический гиперкортизолизм в клинической практике, где ключевым или стартовым поводом для обследования была выявленная инциденталома надпочечника.

     Вместе с тем в научных исследованиях может быть поставлена задача выявления субклинического гиперкортицизма в других, кроме пациентов с инциденталомой, группах риска, например среди больных сахарным диабетом, который с высокой частотой сопровождает гиперкортизолизм.

В этом случае именно сахарный диабет становится поводом для начала обследования на гиперкортизолизм, и точно так же, как в случае инциденталом, стартовый набор тестов, в котором дифференцируется истинный гиперкортизолизм от функционального, остается тем же.

Следует заметить, что при таком подходе появляется возможность выявления не только АКТГ-независимого варианта субклинического синдрома Иценко – Кушинга, но и АКТГ-зависимого, т. е. спектр субклинических синдромов Иценко – Кушинга расширяется.

Следовательно, в отличие от случая инциденталом, после подтверждения истинного гиперкортизолизма далее следует уточнять локализацию процесса путем визуализации надпочечников (синдром Иценко – Кушинга) и исследования АКТГ в крови (дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого синдрома Иценко – Кушинга).

Дифференциальная диагностика синдрома Иценко – Кушинга

Первый этап диагностического поиска

     Заключается в диагностировании эндогенного гиперкортизолизма. Однако следует заметить, что до сих пор общепринятого набора тестов для диагностики гипекортизолизма нет, и в разных клинических центрах он может существенно различаться. В таблице 2 приведены перечень тестов, которые используют для скрининга при подозрении на синдром Иценко – Кушинга, и их диагностическая значимость.

Второй этап диагностического поиска

     К нему приступают после того, как диагностирован эндогенный гиперкортизолизм (синдром Иценко – Кушинга).

Этот этап заключается в поиске причины гиперпродукции кортизола надпочечниками, а фактически в определении локализации патологического процесса, с которым связана гиперсекреция кортизола. С одной стороны, очевидно, что только надпочечник может продуцировать кортизол.

С другой стороны, синтез кортизола надпочечниками управляется АКТГ, который может вырабатываться как в гипофизе, так и вне его (эктопически).

В итоге получаем три точки возможной локализации: надпочечник (опухоль и/или гиперплазия), гипофиз (аденома) или эктопическая секреция опухолью (обычно легкие), что и составляет предмет дифференциальной диагностики второго этапа. Тесты для определения АКТГ-зависимого гиперкортизолизма представлены в таблице 3.

Как определить АКТГ-эктопический синдром

•У больных с подтвержденным на первом этапе диагностики синдромом Иценко – Кушинга определяют базальный уровень АКТГ в сыворотке крови, чтобы с помощью этого исследования дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Иценко – Кушинга (уровень АКТГ повышен) от АКТГ-независимого (содержание АКТГ снижено). Уровень АКТГ >4 пмоль/л — показатель АКТГ-зависимого синдрома Иценко – Кушинга.

  1. •По уровню АКТГ дифференцировать гипофизарную гиперсекрецию АКТГ от эктопической практически невозможно, хотя при эктопической секреции содержание АКТГ несколько выше.
  2. •Концентрация калия

Болезнь Иценко-Кушинга. Клинические рекомендации

  • АКТГ – адренокортикотропный гормон
  • БИК – болезнь Иценко-Кушинга
  • БПД – большая проба с дексаметазоном
  • ГК – глюкокортикоиды
  • ИФА – иммуноферментный анализ
  • ИХЛА – иммунохемилюминесцентный анализ
  • ЖКБ – желчнокаменная болезнь
  • ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
  • КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин)
  • МПД – малая проба с дексаметазоном
  • МПК – минеральная плотность кости
  • МРТ – магнитно-резонансная томография
  • МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография
  • НКС – нижние каменистые синусы
  • ОК – остеокальцин
  • ПРЛ – пролактин
  • УЗИ – ультразвуковое исследование
  • ЭГ – эндогенный гиперкортицизм
  • ЭХЛА – электрохемилюминесцентный анализ

Термины и определения

АКТГ-эктопированный синдром – это симптомокомплекс гиперкортицизма, развивающийся вследствие избыточной продукции АКТГ опухолью внегипофизарной локализации.

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией АКТГ опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма.

  1. Макроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой превышает 10 мм, с возможным развитием компрессии соседних структур.
  2. Микроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой не превышает 10 мм.
  3. Синдром Иценко-Кушинга – в русскоязычной литературе термин используется для обозначения доброкачественной опухоли надпочечника, секретирующей кортизол; в англоязычной литературе объединяет весь симптомокомплекс гиперкортицизма.
  4. Субклинический гиперкортицизм – это изменение лабораторных показателей, соответствующих гиперкортицизму, у пациентов с доброкачественным новообразованием надпочечников при отсутствии клинических проявлений.
  5. Экзогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс гиперкортицизма, который развивается вследствие приема супрафизиологических доз глюкокортикоидов.
  6. Эндогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс клинических проявлений, отражающий избыточную секрецию кортизола опухолью надпочечника или за счет вторичной стимуляции надпочечника адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вследствие опухоли гипофиза или АКТГ-секретирующей опухоли другой локализации.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма [1-3].

1.2. Этиология и патогенез

Причиной БИК является АКТГ-секретирующая аденома гипофиза (кортикотропинома), почти всегда доброкачественного характера. Соотношение микро- и макроаденом составляет 4:1.

Возможно отсутствие визуализации аденомы при магнитно-резонансной томографии (МРТ), в таком случае источник гиперпродукции АКТГ устанавливается при проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов (см. 2.5 «Иная диагностика»). Патогенез развития БИК до конца не изучен.

Имеется две теории развития болезни Иценко-Кушинга: мутация кортикотрофов, приводящая к образованию АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза, что подтверждается моноклональным строением опухоли (т.н.

«гипофизарная» теория), и гиперсекреция КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормона, кортиколиберина) с формированием вторичной опухоли или развитием гиперплазии гипофиза («гипоталамическая» теория).

В обоих случаях происходит нарушение циркадного ритма секреции АКТГ, которое выражается в повышении амплитуды и длительности пиков секреции гормона. Гиперпродукция АКТГ не подавляется высокими значениями глюкокортикоидов в периферической крови, что в результате усиленной стимуляции надпочечников вызывает диффузную гиперплазию их коры и повышение содержания кортизола в крови и других биологических жидкостях. Именно гиперкортизолемия и определяет клиническую картину заболевания.

1.3. Эпидемиология

Болезнь Иценко-Кушинга является наиболее частой причиной (80-85%) органической гиперпродукции кортизола – эндогенного гиперкортицизма (ЭГ).

В 10-20% случаев ЭГ развивается из-за первичной патологии надпочечников, а в 5-10% случаев – АКТГ продуцирует карциноидная опухоль любой внегипофизарной локализации (медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, хромаффинома, рак яичников, яичек, предстательной железы; карциноид легких, бронхов, тимуса, аппендикса, опухоли желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, околоушных и слюнных желез и т.д.) [1, 2]. Распространённость БИК соответствует 39,1 случаев на 1 млн, заболеваемость 1,2-2,4 случая на 1 млн [4].

Исследовательские работы, направленные на поиск эндогенного гиперкортицизма, свидетельствуют о значительно более высокой распространенности заболевания в группах потенциального риска, чем ожидалось. Так, среди пациентов моложе 40 лет с рефрактерной артериальной гипертензией эндогенный гиперкортицизм был подтвержден у 7 из 80 человек (9%) [5].

В другой работе среди пациентов с плохо контролируемой гипертонией ЭГ подтвердили у 4% пациентов [6]. Среди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом ЭГ обнаруживался в 2-5% [7, 8].

В многоцентровом исследовании в Италии среди пациентов c сахарным диабетом 2 типа без ярких клинических симптомов гиперкортицизма ЭГ был установлен при активном скрининге у 6 из 813 пациентов, т.е. распространенность составила 1 случай на 139 пациентов [9].

Читайте также:  Диагностика причин диастемы и методы лечения

Эти данные были подтверждены при активном скрининге амбулаторных пациентов с сахарным диабетом в Турции, которые нуждались в переводе на инсулин из-за невозможности достичь целевого уровня гликированного гемоглобина.

Среди 277 таких пациентов ЭГ был подтвержден у 2 больных, что свидетельствует о распространенности 1 на 138 больных с сахарным диабетом 2 типа [10]. В Российской Федерации было проведено исследование, посвященное активному скринингу гиперкортицизма без специфических клинических признаков среди госпитализированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или ожирением, согласно которому распространенность ЭГ составила около 3% [11, 12].

Среди 219 пациентов, направленных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 11 случаях (4,8%) [13]. При этом распространенность была еще выше (10,8%) среди пациентов с переломами тел позвонков [13]. Наконец, у 1 из 250 женщин с гирсутизмом при активном поиске была выявлена БИК [14].

При естественном течении БИК (без лечения) 5-летняя выживаемость составляет 50% [15], но значительно улучшается даже при паллиативном лечении – двухсторонней адреналэктомии – до 86% [16]. При своевременной диагностике и лечении в высокоспециализированном центре ремиссии удаётся добиться в 80% случаев, и смертность у пациентов в ремиссии не отличается от популяционной [17, 18].

1.4. Кодирование по МКБ-10

  • Синдром Иценко-Кушинга (E24):
  • E24.0 Болезнь Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения (гиперсекреция АКТГ гипофизом, гиперадренокортицизм гипофизарного происхождения);
  • E24.1 Синдром Нельсона;
  • E24.3 Эктопический АКТГ-синдром;
  • E24.4 Кушингоидный синдром, вызванный алкоголем;
  • E24.8 Другие состояния, характеризующиеся кушингоидным синдромом;

E24.

9 Синдром Иценко-Кушинга неуточненный.

 

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга весьма разнообразны и могут затрагивать практически все органы и системы [19].

К числу наиболее частых относятся: прибавка массы тела с неравномерным отложением жира в подкожной клетчатке, похудание рук и ног, отечность, сильно проявляющаяся на лице, повышение артериального давления (АД), мышечная слабость (преимущественно в нижних конечностях), появление стрий (полос растяжения) на животе, плечах, бедрах, акне, гнойничковые поражения кожи, легкое возникновение кровоподтеков, подкожных кровоизлияний, плохая заживляемость раневых дефектов, редко – потемнение кожных покровов в области кожных складок и в местах наибольшего трения, хронические воспалительные (в т.ч. гнойные) заболевания мягких тканей и/или органов. Характерны нарушения половой функции как у мужчин (эректильная дисфункция, снижение либидо и потенции), так и у женщин (олиго-, опсо- или даже аменорея, бесплодие, обусловленные гиперсекрецией, наряду с кортизолом, надпочечниковых андрогенов). Кроме того, у женщин нередко возникает гирсутизм (оволосение по мужскому типу) различной степени выраженности. Некоторые пациенты обращают внимание на изменение психических процессов, которое в основном затрагивает эмоциональную сферу, характеризуясь склонностью к депрессивным состояниям, реже – к маниакальным, ипохондрическим, бредовым и т.п. Как правило, симптомы развиваются постепенно, в течение нескольких месяцев или лет, что существенно затрудняет своевременную диагностику заболевания.

При сборе анамнеза желательно (если возможно) проследить по имеющимся фотографиям изменение внешности для определения примерной длительности заболевания, выяснить, не было ли ранее переломов при минимальной травме, есть ли боли в костях, мышечная слабость, судороги, уточнить состояние менструального цикла, в ходе расспроса составить представление о психоэмоциональном статусе пациента. Наличие в анамнезе сахарного диабета, низкотравматических переломов, мочекаменной болезни, часто рецидивирующего хронического пиелонефрита, цистита, синусита и других гнойных заболеваний также может быть косвенным признаком болезни Иценко-Кушинга. Обязательно уточнение получаемой лекарственной терапии, наличие в перечне принимаемых препаратов глюкокортикоидов (для исключения возможности развития экзогенного гиперкортицизма) [20].

2.2 Физикальное обследование

Клиническая картина болезни Иценко-Кушинга определяется проявлениями гиперкортицизма, поэтому на первом этапе дифференцировать этиологию эндогенного гиперкортицизма затруднительно. Распространенность клинических симптомов представлена в Приложении Г1 [2, 21-23].

Клинические симптомы эндогенного гиперкортицизма достаточно разнообразны и неспецифичны.

Из наиболее типичных для болезни Иценко-Кушинга симптомов, которые могут позволить заподозрить наличие гиперкортицизма при первичном посещении эндокринолога, можно выделить центральное ожирение (с отложением жировой клетчатки на туловище – животе, груди, спине с формированием т.н.

«надключичных подушечек» и «климактерического горбика» в проекции VII шейного позвонка, часто на лице – «лунообразное» лицо) с одновременным уменьшением верхних и нижних конечностей в обхвате из-за атрофии мышечной и жировой ткани, «матронизм» (яркий румянец цианотического оттенка в совокупности с округлившимися чертами лица), скошенные ягодицы (вследствие атрофии мышц), широкие (часто более 1 см) багрово-фиолетовые стрии на животе, внутренней поверхности бедер и плеч, у женщин – на молочных железах, множественные подкожные кровоизлияния, возникающие даже при незначительных травмах.

Для ранней диагностики заболевания целесообразно проводить обследование для исключения гиперкортицизма среди пациентов с высоким риском заболевания. Группы высокого риска были определены существующими международными клиническими рекомендациями [2].

  • Обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма рекомендовано в следующих когортах пациентов [2, 19-23]:
  1. Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматическими переломами, сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью);
  2. Пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма (см. Приложение Г1);
  3. Дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела;
  4. Пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника;
  5. Пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или гипертензией в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

2.3. Лабораторная диагностика

Перед проведением любых лабораторных исследований необходимо исключить введение экзогенных глюкокортикоидов (ГК). Согласно литературным данным, 1-3% взрослого населения получает терапию ГК [24, 25]. В некоторых случаях пациенты не связывают изменение внешности с приемом ГК, и факт применения препаратов выявляется только при активном расспросе.

  1. В дальнейшем диагностику ЭГ можно разделить на три этапа [1]:
  2. 1. Лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;
  3. 2. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ;

3. Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома.

  • При проведении лабораторных исследований для подтверждения или исключения ЭГ рекомендуется придерживаться следующего алгоритма [1, 2, 21, 26, 27, 38-43, 52].
  1. Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма в первую очередь необходимо исключить прием глюкокортикоидов (ГК). В случае установления факта приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе, заместительной терапии ГК при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата.
  2. Оправдано проведение как минимум двух тестов первой линии (определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона** накануне в 23:00). При дискордантном результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (свободный кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ, пациентам показано направление в специализированное учреждение для поиска новообразования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение заболевания (Табл. 2, Схема 1).
  3. Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также выявление новообразования не обладает диагностической информативностью для подтверждения ЭГ и не должно использоваться на первом этапе диагностики.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Гиперкортицизм — Eurolab

Основными заболеваниями, проявляющимися признаками гиперкортицизма, выступают болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированный синдром.

Болезнь ИЦЕНКО-КУШИНГА
Болезнь Иценко-Кушинга — одно из наиболее тяжелых и сложных нейроэндокринных заболеваний, гипоталамо-гипофизарного генеза с последующим вовлечением надпочечников и формирования синдрома тотального гиперкортицизма и связанного с ним нарушения всех видов обмена.

Приблизительно 80% больных с болезнью Кушинга (опухоли гипофиза) – лица женского пола, в то время как эктопический АКТГ-синдром чаще встречается у мужчин. Таким образом, у мужчин с синдромом Кушинга высок риск экстрагипофизарных опухолей. Болезнь Кушинга чаще развивается в возрасте 20-40 лет, в то время как эктопический ACTH-синдром чаще отмечается в 40-60 лет.

Таким образом, чем старше пациент с синдромом Кушинга, тем выше у него или у нее риск развития экстрагипофизарной опухоли. В большинстве случаев болезни Иценко-Кушинга обнаруживаются аденомы гипофиза (микроаденомы – у 5%, макроаденомы – у 80% больных).

Избыточная продукция АКТГ аденомами приводит к гиперплазии коры надпочечников, секретирующих повышенные количества кортизола, альдостерона, андрогенов. Одновременно изменяются секреции и других тропных гормонов гипофиза: значительно уменьшается секреция СТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ; уровень пролактина, наоборот, повышается.

  Характерным является повышение содержания АКТГ и кортизола в крови, а также повышенная суточная экскреция с мочой свободного кортизола и 17-оксикортикостероидов.
Для дифференциальной диагностики между болезнью Иценко-Кушинга и синдромом эктопической секреции АКТГ применяется проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ).

Читайте также:  Анализ на общий IgE (иммуноглобулин E)

У лиц с болезнью Иценко-Кушинга секреция АКТГ после введения КРГ значительно возрастает. АКТГ-продуцирующие опухоли негипофизарной локализации не имеют рецепторов КРГ, поэтому результаты данной пробы у них, как правило, отрицательные. Определение АКТГ в крови необходимо в дифференциальной диагностике болезни и различных форм синдрома Иценко-Кушинга.

Дифференциальная диагностика болезни и различных форм синдрома Иценко-Кушинга

Показатели

Болезнь
Иценко-Кушинга
Синдром
Иценко-Кушинга
Синдром эктопической секреции АКТГ
Уровень калия в плазме Н ↓ Н ↓ ↓↓
Уровень АКТГ в плазме ↑ в 1,5-2 раза Н ↓ ↑ в 1,5-10 раз
Уровень кортизола в плазме ↑ в 1,5-3 раза ↑ в 2-4 раза ↑ в 3-5 раз
Уровень свободного кортизола в моче ↑ в 1,5-3 раза ↑ в 2-4 раза ↑ в 2-5 раз
Реакция на дексаметазон (малый тест) положительная отрицательная как правило отрицательная

Синдром ИЦЕНКО-КУШИНГА
Низкий уровень АКТГ  в сочетении с повышенным уровнем кортизола в плазме свидетельствует об автономной активности надпочечников  и наличии синдрома Иценко-Кушинга.

Клинические проявления синдрома Кушинга

Признак/симптом

Чувствительность (%) Специфичность (%)
Гипокалиемия(К+ 105 мм рт.ст. 39 83
Красные или фиолетовые стрии 46 78
Акне 52 76
Центральное (диспластическое) ожирение 90 71
Гирсутизм 50 71
Плетора 82 69
Олигоменорея 72 49
Генерализованное ожирение 3 нк
Нарушение толерантности к глюкозе 88 23

Причинами синдрома Иценко-Кушинга являются доброкачественные или злокачнственные опухоли коры надпочечников или двусторонняя мелкоузелковая диплазия коры надпочечников. Применение в этих случаях функциональных тестов позволяет дифференцировать синдром Иценко-Кушинга надпочечникового генеза от АКТГ-зависимых форм синдрома Иценко-Кушинга ( в том числе болезни Иценко-Кушинга).

Причины синдрома Кушинга и их соответствующая частота

АКТГ-зависимый 80%
Гипофизарный 85%
Кортикотрофная гиперплазия редко
Эктопический ACTH-синдром 15%
Овсяноклеточная карцинома 50%
Опухоли APUD-клеток
Карциноид бронхов
Карциноид тимуса
Медуллярный рак щитовидной железы
Опухоли островковых клеток поджелудочной  железы
Феохромоцитома
35%
Прочие опухоли 10%
Эктопическая продукция КРГ < 1%
Микронодулярная гиперплазия редко
Макронодулярная гиперплазия редко
АКТГ-независимый 20%
Аденома надпочечников >50%
Карцинома надпочечников

Актг в крови

Синонимы: АКТГ, Адренокортикотропный гормон, Кортикотропин, ACTH, Adrenocorticotropic hormone, Corticotropin, 
 

Научный редактор: М. Меркушева, ПСПбГМУ им. акад. Павлова, лечебное дело.

Анализ на адренокортикотропный гормон  проводится для выявления патологий в работе эндокринной системы и надпочечников.

Гормон продуцирует железа головного мозга — гипофиз, а именно, ее фронтальная часть (передняя доля). АКТГ действует на кору надпочечников, вызывая выработку необходимых для здоровья гормонов: андрогенов, кортизола, эстрогенов.

Показания к анализу

Тест на уровень гормона назначают для диагностики и лечения заболеваний, связанных с нарушением функции коры надпочечников. Также контроль показателей необходим для оценки эффективности терапии онкологических патологий.

У женщин АКТГ проводится в случае нарушений менструального цикла, появления избыточного оволосения, бесплодия.

Какие симптомы и мероприятия могут быть причиной для сдачи анализа:

  • аномальная пигментация эпидермиса;
  • акне у взрослых;
  • раннее половое созревание у подростков;
  • болезнь Иценко-Кушинга (отложение жира на лице, шее, животе, багровые растяжки на животе, истончение конечностей, повышение уровня сахара в крови, высокое артериальное давление);
  • заболевания костной системы (остеопороз), а также мышечная слабость и боли;
  • беспричинное похудение, сопровождающееся высоким давлением;
  • регулярные приступы гипертонии;
  • сильная утомляемость, слабость и вялость на протяжении длительного времени;
  • отклонение от нормы кортизола в крови;
  • контроль реабилитации пациента после удаления кортикотропиномы (новообразование в гипофизе);
  • длительное лечение медицинскими препаратами (например, глюкокортикоидами);
  • дисфункция коры надпочечников;
  • контроль эффективности лечения онкобольных.

Для врача поводом направления пациента на АКТГ могут быть:

  • проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном;
  • изменение показателей кортизола;
  • подозрение на АКТГ-продуцирующую опухоль.

Кто дает направление

Назначает анализ и проводит расшифровку результатов исследования

  • терапевт;
  • врач-эндокринолог, консультируясь у онколога и кардиолога.

Тест с кортикотропин-рилизинг-гормоном

В редких случаях АКТГ может вырабатывать не только гипофиз, но и злокачественное образование в любом органе. Пробы показывают высокий уровень АКТГ и кортизола. Для диагностики патологии назначают пробу с кортикотропин-рилизинг-гормоном. После нее или увеличивается уровень АКТГ (говорит о болезни Иценко-Кушинга) или остается на том же уровне (синдром эктопической продукции).

Для проведения теста с утра натощак берут венозную кровь и измеряют АКТГ. Затем в вену вводят 100 мкг кортикотропин-рилизинг-гормона и осуществляют забор крови через 30, 45 минут и 1 час, определяя для каждого времени уровень АКТГ.

Нормы АКТГ

  • Стандартные референсные значения
  • Нормой для теста АКТГ является абсолютный показатель 9-52 пг/мл.
  • Референсные значения лаборатории Инвитро
    значения Инвитро несколько отличаются от стандартных, поскольку более современное оборудование этой лаборатории позволяет проводить замеры с большей точностью.
  • Факторы, влияющие на результат
  • несоблюдение пациентом или медперсоналом правил подготовки к процедуре;
  • прием лекарственных препаратов;
  • недавно перенесенная травма или операция;
  • неподходящая фаза менструального цикла;
  • наличие у пациента высокой температуры;
  • беременность и период лактации;
  • нестабильное психическое состояние;
  • смена часового пояса;
  • расстройство сна;
  • гемолиз (разрушение) эритроцитов.

Важно! Интерпретация результатов проводится всегда комплексно. Поставить точный диагноз на основании только одного анализа невозможно.

Актг повышен

На патологию указывает повышение уровня гормона в 1,5 раза:

  • болезнь Иценко-Кушинга. Возникает на фоне различных патологий (наиболее распространена аденома гипофиза). Увеличенная в объеме железа производит больше гормона, а, значит, стимулирует избыточную выработку кортизола — АКТГ повышается до 2-х раз;
  • болезнь Аддисона (недостаток кортизола), а также врожденная гиперплазия надпочечника. При указанных патологиях кора надпочечников не производит кортизол, перекладывая функцию на гипофиз. В связи с этим уровень АКТГ резко повышается; — в 2-2,5 раза, (> 1000 пг/мл);
  • паранеопластический синдром. Является следствием реакции гипофиза на онкологическое образование в любом органе;
  • синдром Нельсона. Развивается у пациентов с болезнью Кушинга, при наличии опухоли гипофиза, после ампутации надпочечников. У пациента возникает вторичная  надпочечниковая недостаточность, и повышается уровень АКТГ;
  • синдром эктопической продукции адренокортикотропного гормона — превышение нормы в 1,5 раза. В редких случаях АКТГ может вырабатывать не только гипофиз, но и злокачественное образование в любом органе. Пробы показывают высокий уровень АКТГ и кортизола. Для диагностики патологии назначают пробу с кортикотропин-рилизинг-гормоном. После нее или увеличивается уровень АКТГ (говорит о болезни Иценко-Кушинга) или остается на уровне (синдром эктопической продукции);
  • прием медикаментов. Искусственно повысить уровень АКТГ могут препараты на основе лития, инсулин, этанол, глюконат кальция, группа амфетаминов, аминоглутетимид, леводопа, метоклопрамид, метирапон, пирогены, вазопрессин.

Актг понижен

Недостаточное производство гормона связано со следующими процессами:

  • вторичный гипокортицизм. При нарушении функционирования гипофиза (недостаточная выработка АКТГ) происходит атрофия коры надпочечников (отсутствие синтеза кортизола). Может наблюдаться функциональная недостаточность и других желез эндокринной системы;
  • синдром Иценко-Кушинга. Уровень адренокортикотропного гормона падает при наличии злокачественного образования в надпочечниках. Отличается от болезни Кушинга тем, что происходит чрезмерная выработка кортизола и, как следствие, сокращение производства АКТГ гипофизом;
  • доброкачественные образования в надпочечниках. Опухоли в этом случае выполняют функцию органа и производят дополнительный кортизол, который снижает уровень АКТГ;
  • прием лекарственных препаратов групп глюкокортикоидов, криптогептадина.

Подготовка и сдача АКТГ

Материалом для исследования является плазма крови (ЭДТА).

На уровень АКТГ сильно воздействуют стресс, сон и физические нагрузки, беременность, поэтому за 24 часа до процедуры необходимо исключить факторы, способные исказить результаты анализа. Это:

  • психические нагрузки;
  • переутомление;
  • подъем тяжестей, занятия спортом;
  • вредные привычки (алкоголь за 24ч, курение за 3ч, токсические препараты, энергетические напитки);
  • пища (за 12 часов до процедуры), напитки (за 3-4 часа), вода за 40 минут;
  • полностью прекратить прием лекарственных препаратов за 24 часа до исследования (по согласованию с врачом).

У девушек АКТГ назначают на 5-7 сутки менструального цикла (за исключением экстренных ситуаций). Также кровь рекомендуется сдавать в базальный период (овуляция), когда уровень гормона достигает своего пика.

Самый высокий уровень адренокортикотропного гормона наблюдается в 6-8 часов, поэтому пробу делают с утра. Дополнительно кровь на анализ могут брать с 18.00 до 23.00 (к примеру, при диагностике синдрома Кушинга). Для отслеживания динамики важно, чтобы все заборы крови выполнялись в одно и то же время.

Источники:

  • Описание анализа на сайте лаборатории Инвитро и Хеликс.
  • Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун — М. : Медицина, 2006 – 543 с.
  • Wilson D.D. McGraw-Hill Manual of laboratory & diagnostic tests / D.D. Wilson ; 1 ed. – McGraw-Hill Professional, 2007. – 608 pp.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *