Генетические факторы развития синдрома полткистозных яичников

Волкова А.А., врач-эндокринолог, практический стаж с 2015 года.
Май, 2019

Код по МКБ-10: Е28.2

Синонимы: синдром поликистозных яичников, СПКЯ, гиперандрогенная ановуляция, синдром Штейна-Левенталя

Генетические факторы развития синдрома полткистозных яичников
Синдром поликистозных яичников – заболевание, при котором на яичниках у женщины начинают активно образовываться доброкачественные образования кистозной формы, приводящие к различным сбоям в работе этих органов.
СПКЯ может быть обусловлен различными факторами, но в большинстве случаев – это следствие нарушений в работе нейроэнокринной системы.
Проявляется СПКЯ нарушениями менструального цикла, набором веса, бесплодием, кожными проблемами, активным ростом волос по мужскому типу.

Лечение основано на применении гормональных препаратов, а также оперативном вмешательстве в случае неэффективности консервативной терапии.

Что это за болезнь

СПКЯ – заболевание, знаменитое разнообразной клинической картиной, трудностями в диагностике и лечении. Однако при любой форме болезни основной ее особенностью является то, что в яичниках начинают активно образовываться кисты – доброкачественные, часто полые образования различного размера. Наличие кист неминуемо приводит к тому, что происходят сбои в работе яичников.

В репродуктивную фазу от СПКЯ страдает в среднем от 5 до 10% женщин. Причем заболевание может в течение длительного промежутка времени ничем о себе не напоминать.

Поликистоз яичников, как заболевание, больше всего опасен с точки зрения бесплодия. Женщины, не способные зачать или выносить ребенка в 25% случаев страдают от данной болезни. И пока СПКЯ не удастся скомпенсировать, вероятность зачатия очень мала.

Причины и факторы риска СПКЯ

Основа, лежащая в развитии СПКЯ – это различные эндокринные нарушения. Причем различные отклонения наблюдаются не в одном, а сразу в нескольких органах. Чаще всего отмечается:

  • неправильная регуляция работы надпочечников и яичников еще на уровне гипофиза или гипоталамуса;
  • неверная работа коркового слоя надпочечников, из-за чего они продуцируют очень большое количество андрогенов, негативно влияющих на работу яичников;
  • сбои в работе непосредственно самих яичников (неправильная секреция эстрогенов и, как следствие, появление нарушений в строении органа);
  • неправильная работа поджелудочной железы, при которой она секретирует очень много инсулина, а ткани организма теряют к нему чувствительность.

Среди факторов риска, увеличивающих вероятность развития СПКЯ, значатся:

  • ожирение;
  • избыток инсулина;
  • черепно-мозговые травмы;
  • заболевания гипофиза и гипоталамуса;
  • заболевания надпочечников;
  • постоянные негативные психоэмоциональные воздействия;
  • болезни органов половой системы.

Поскольку яичники, являясь органом эндокринной системы, сами вынуждены подчиняться другим гормонам, вырабатываемым более высоко стоящими органами, получается, что СПКЯ развивается в основном, как мультифакторное заболевание. При этим неверная гормональная регуляция со временем ведет к тому, что капсула яичника становится более плотной, фолликулы перестают правильно развиваться, а это, в свою очередь, приводит к формированию кист.

Причиной эндокринных нарушений, потянувших за собой развитее СПКЯ, могут быть любые негативные воздействия на организм. Стрессы, кардинальная смена климата, остро или хронически протекающие инфекционные заболевания способны привести к тому, что органы эндокринной системы перестанут работать в соответствии с запросами организма.

Генетические факторы развития синдрома полткистозных яичников
сравнение здорового яичника и яичника при СПКЯ

Классификация

Синдром поликистоза яичников – заболевание, у которого есть небольшая классификация. Основана она на том, откуда произошла патология. Выделяют:

Первичное заболевание

В эту группу относят, в первую очередь, врожденную форму поликистоза. Она встречается из-за различных нарушений, появляющихся еще на этапе развития плода в утробе. Дополнительно сюда же относят заболевание, при котором структурные нарушения в органе первичны, а вот эндокринные расстройства уже имеют вторичное происхождение. Такая ситуация – редкость.

Вторичное заболевание

Вторичным называют поликистоз, если он развился на фоне уже существующих эндокринных нарушений. В клинической практике вторичная форма поликистоза яичников встречается чаще, чем первичная (95% случаев).

Симптомы, указывающие на синдром поликистоза яичников

СПКЯ – заболевание, которое может протекать бессимптомно. Хотя если признаки болезни все же появляются, игнорировать их женщине довольно сложно. Обращают на себя внимание:

Различные нарушения в менструальном цикле

Большинство женщин относят сюда только нерегулярность менструального цикла. Однако на практике в эту группу нарушений входят также полное отсутствие менструаций или их чрезмерное количество. Бывают ситуации, когда месячных нет в течение длительного промежутка времени, а затем развивается полноценное маточное кровотечение, которое может нести угрозу жизни.

Кожные проблемы

Из-за дисбаланса гормонов женщины часто жалуются на появление угрей, акне, прыщей. Также может отмечаться чрезмерная сухость кожного покрова.

  • Неадекватная работа сальных и потовых желез
  • Чрезмерная сальность волосяного покрова, избыточное потоотделение также могут быть следствием СПКЯ.
  • Набор веса

Ожирение в той или иной форме наблюдается минимум у 40% женщин, страдающих от поликистоза яичников. Причем ожирение – это не только довольно характерный симптом, но и один из факторов риска. Это значит, что женщины и девушки, имеющие лишний вес, имеют больше шансов заболеть СПКЯ.

Гирсуртизм

Под этим термином понимают слишком активный рост волос т.е. появление оволосения по мужскому типу. При этом волосы разрастаются на груди, ногах, могут появляться на лице в виде редких усиков или бородки.

Генетические факторы развития синдрома полткистозных яичников
одно из проявлений гирсутизма у женщин

Проблемы с фертильностью

Как и в случае с нарушением менструального цикла, проблемы с фертильностью могут быть очень разнообразны. Некоторые женщины просто не способны забеременеть на фоне наличия у них СПКЯ, а некоторые забеременеть способны, но выносить плод до сроков, с которых он становится жизнеспособным, не способны.

Омужествление

В этот синдром также входит множество симптомов. Чаще всего это, в первую очередь, изменение фигуры с женского типа на мужской. Также это может быть андрогенная форма алопеции, то есть постепенная потеря волосяного покрова на голове. Залысины в основном определяются на макушке, а также в районе лба, по боковым его сторонам.

Появление стрий

Стрии – полосы, где кожа чрезмерно растянута. Они появляются из-за резкого набора массы тела, а локализуются в основном на животе, бедрах, груди. Способствует образованию стрий гормональный дисбаланс, на фоне которого кожный покров теряет свою эластичность.

Все симптомы могут также дополняться выраженным предменструальным синдромом, депрессией, сонливостью, повышенной нервозностью, снижением работоспособности, затуманенностью мышления.

Важные критерии для постановки диагноза

Для того чтобы поставить женщине диагноз СПКЯ, врач должен понять, соответствует ли клиническая картина ряду показателей. Критериями для выставления конкретного диагноза являются:

  • наступление первых менструаций (менархе) своевременно;
  • появление сбоев в менструальном цикле по типу олигоменореи еще с периода менархе;
  • наличие лишнего веса и оволосения по мужскому типу еще с менархе (наблюдается в половине случаев);
  • бесплодие первичного типа — все попытки забеременеть были неудачными;
  • отсутствие овуляции;
  • увеличение размера яичников по данным УЗИ-исследования, проводимого трансвагинально;
  • большое количество ЛГ в крови, увеличение соотношения ЛГФСГ более, чем в 2,5 раза.

Обследования

Диагностика СПКЯ начинается в первую очередь с оценки жалоб пациентки. Дополнительно данные включают картину, полученную при инструментальной и лабораторной диагностике. Проводят:

  • осмотр на гинекологическом кресле, благодаря которому можно определить увеличение и уплотнение яичников;
  • УЗИ малого таза, на котором могут быть заметны фолликулярные кисты на периферии яичников, увеличение их в диаметре или длине, уплотнение капсулы органа;
  • допплерометрия, задача которой показать, что в яичниках усилен кровоток;
  • МРТ, необходимое, чтобы исключить злокачественные образования в яичниках, способные давать сходную клиническую картину;
  • диагностическое лапароскопическое исследование, которое покажет, есть ли изменения в структуре яичников.

Какие анализы необходимо сдавать

Оценка гормонального профиля с помощью с помощью анализа крови:

  • тестостерон,
  • ЛГ,
  • ФСГ,
  • эстрадиол,
  • пролактин.

Оценка липидного профиля в составе биохимического анализа крови, призванная показать, есть ли нарушения в липидном обмене.

Принципы лечения

Терапией СПКЯ занимается гинеколог-эндокринолог или гинеколог с эндокринологом в тандеме.

Лечение СПКЯ может сильно варьироваться в зависимости от того, есть ли у женщины ожирение. При его наличии первоначально усилия направляют на то, чтобы ликвидировать лишний вес, как один из факторов риска, а только потом назначают основную терапию. Если лишнего веса у пациентки нет, возможен переход к лечению заболевания сразу.

В лечении поликистоза яичников используют две методики:

  • консервативную;
  • оперативную.

На ранних стадиях развития болезни рекомендуется консервативная методика. Она основана на подборе гормональных препаратов, таких как комбинированные оральные контрацептивы (Дюфастон, Ярина, Джес и др.), антиэстрогены (Кломифен), гонадотропины. Также рекомендуется нормализовать рацион питания, чтобы сбросить вес или предотвратить его дальнейший набор, увеличить физическую активность.

Длительность терапии с помощью противозачаточных средств варьируется от 3 до 6 месяцев, чтобы понять, есть ли эффект от консервативного лечения.

Лапароскопия при СПКЯ

Если консервативные методики не дают эффекта (сохраняются симптомы заболевания, не восстанавливается репродуктивная функция, не нормализуется вес), прибегают к оперативному вмешательству. Сегодня в лечении СПКЯ используют малотравматичную лапароскопию, в отличие от более ранних годов, когда использовалась лапаротомия.

Читайте также:  Сдать биохимический анализ крови на ферритин

Лапараскопия — операция, при которой вместо полноценного разреза выполняется несколько проколов диаметром до 1 см, через которые вводятся инструменты. Этим она и отличается от лапаротомии, когда делается полноценный разрез. Вмешательство происходит под контролем небольшой видеокамеры. Восстановление после операции занимает от 4 до 6 недель и требует соблюдения ряда рекомендаций. среди них:

  • ограничение по физическим нагрузкам;
  • ограничение на половые контакты на 30 дней;
  • отказ от употребления соленых, жирных, жареных, острых блюд, специй;
  • отказ от алкоголя.

Во время лапароскопии предпочтительным вариантом операции является клиновидная резекция яичника с прижиганием. При этом пациентке удаляют часть яичника в форме клина, наиболее сильно пораженную кистами, выполняют прижигание.

Как итог, нормализуется частично количество гормонов, удается добиться нормальной овуляции и наступления беременности более, чем в 65% случаев.

Однако операция – не панацея, так как решает проблемы только на 1-3 года, а потом из оставшейся ткани яичников снова разрастаются кисты.

При сохранении желания завести ребенка, обратиться к врачу с целью получить подготовительные рекомендации стоит в первые полгода. При этом женщине выписывают таблетки, оказывающие стимулирующее воздействие на созревание яйцеклетки, а также рекомендуется начать половую жизнь без предохранения.

При необходимости операцию можно сделать повторно, но эффект от нее будет выражен уже не так сильно.

Генетические факторы развития синдрома полткистозных яичников
вверху — шов после лапаротомии, внизу — после лапароскопии — свежий и после заживления

Осложнения заболевания

Поликистоз яичников – опасное заболевание, которое при неверном лечении может привести к осложнениям. Среди них:

  • бесплодие;
  • выраженное ожирение;
  • дислипидемия т.е. нарушение жирового обмена;
  • развитие сахарного диабета II типа из-за резистентности тканей к инсулину, вырабатываемому поджелудочной железой;
  • онкологические изменения в эндометрии матки;
  • раковое поражение молочных желез;
  • патологические изменения в системе свертывания крови вплоть до склонности к повышенному тромбообразованию;
  • атеросклеротические поражения сосудов;
  • патологии сердечнососудистой системы.

Из-за большого количества осложнений, которые может вызывать СПКЯ, его лечение самостоятельно, без контроля специалиста, категорически не рекомендуется. Также не рекомендуется использование народных средств в терапии заболевания.

Рекомендации по профилактике и прогноз

СПКЯ – заболевание, в основе профилактики которого лежат регулярные плановые посещения гинеколога. Поликистоз, если его выявить на ранней стадии развития, легче поддается коррекции, что позволяет избежать большинства осложнений, включая бесплодие.

Стоит уделять внимание профилактике абортов, правильному использованию контрацептивов, предотвращению воспалительных заболеваний половых органов.

Косвенной профилактикой при наличии факторов риска являются избегание стрессовых воздействий, ведение здорового образа жизни.

Поликистоз яичников – заболевание, которое на сегодняшний день полному излечению не поддается. Болезнь можно взять под контроль, снизить выраженность ее проявлений, чтобы улучшить качество жизни пациентки. Также можно пройти курс коррекции, направленный на то, чтобы женщина смогла забеременеть. Однако поскольку СПКЯ прогрессирует с возрастом, стоит планировать беременность как можно раньше.

Поликистоз яичников

Синдром поликистозных яичников – это эндокринное и метаболическое заболевание, которое характеризуется избытком андрогенов, нарушением овуляции и поликистозом яичников.

Причины этого заболевания до конца не установлены, недаром СПКЯ получил название «синдром-загадка». Большинство исследователей считают его генетически обусловленным.

СПКЯ является достаточно распространенной патологией и встречается примерно у 6-20% женщин репродуктивного возраста.

Диагностика СПКЯ

Диагноз «синдром поликистозных яичников» может быть поставлен только при наличии ряда признаков, которые и должны быть выявлены в ходе диагностических манипуляций. Во-первых, при первичном обращении врач тщательно собирает анамнез, уточняя ряд важных моментов, и проводит осмотр на гинекологическом кресле.

Кроме того, потребуется сдать анализы и сделать УЗИ органов малого таза.Сбор анамнеза и осмотр.

Факты о гиперплазии эндометрия

Поликистоз яичников встречается

у 10-20% женщин

Основная причина СПКЯ

гормональные нарушения

Инсулинорезистентность при СПКЯ

30-60% пациенток

Анализы на гормоны при поликистозе

  • исследование уровня мужских гормонов в организме, которое предполагает анализы на тестостерон, андростендион, 17-OH прогестерон, ДГЭА-С. Анализ позволяет определить концентрацию андрогенов, продуцируемых надпочечниками и яичниками;
  • исследование уровня гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Возможно увеличение концентрации ЛГ при нормальном ФСГ, а также увеличение соотношение ЛГ/ФСГ до 3-3,5. Однако в ряде случаев показатели остаются в пределах нормы;
  • для исключения других причин СПКЯ также необходимо исследование ТТГ и пролактина.

УЗИ

Проведение УЗ-исследования дает возможность выявить следующие характерные изменения:

  • увеличение объема левого или правого яичников в несколько раз: при норме до 7 см3 они увеличиваются до размеров более 10 см3 (часто свыше 16см3);
  • гиперплазия стромы яичников;
  • утолщение капсулы (белочной оболочки) яичника, которая покрывает орган. Во время овуляции происходит разрыв фолликула и белочной оболочки, благодаря чему созревшая яйцеклетка может выйти в брюшную полость;
  • в структуре яичников много маленьких фолликулов, которые смещены на периферию и окружают утолщенную центральную строму поликистозного яичника, это напоминает ожерелье. Одним из критериев диагноза является наличие более 12 фолликулов хотя бы в одном яичнике.
  • проведение фолликулометрии позволяет выяснить, происходила ли в менструальном цикле овуляция. Такое исследование может проводиться в течение нескольких циклов.

Определение уровня глюкозы

Поскольку одним из симптомов синдрома поликистозных яичников является инсулинорезистентность (невосприимчивость клеток к гормону инсулину), врач может назначить анализы, чтобы выяснить, как в организме расщепляется глюкоза.

Таким образом, пациентке нужно будет сдать анализ на уровень глюкозы и инсулина или пройти тест на глюкозотолерантность (ГТТ).

Генетические факторы развития синдрома полткистозных яичников

Причины развития поликистоза яичников

Синдром поликистозных яичников до сих пор остается изученным не до конца. Существует несколько теорий относительно причин его развития.

1. Нарушение стероидогенеза в яичниках

Многие специалисты сходятся во мнении, что в основе поликистоза яичников лежит нарушение процесса образования стероидных гормонов в яичниках. Такая ситуация может быть обусловлена:

  • первичным нарушением стероидогенеза, когда вследствие недостатка специальных ферментов андрогены не преобразуются в эстрогены;
  • нарушением гормональной регуляции на уровне гипоталамо-гипофизарной системы.

2. Генетическая предрасположенность

Ученые вполне допускают наличие наследственного фактора при развитии синдрома поликистозных яичников. Однако выявить один ген, ответственный за поликистоз, специалистам не удалось.

В связи с этим сейчас в качестве негативных предрасполагающих факторов рассматривается наличие в семейном анамнезе таких патологий, как опухоли яичников и матки, ожирение, осложнения во время беременности (гестозы), сахарный диабет II типа, оволосение по мужскому типу.

3. Инсулинорезистентность

Многие женщины с диагнозом «синдром поликистозных яичников» страдают инсулинорезистентностью – невосприимчивостью клеток к гормону поджелудочной железы, регулирующему уровень сахара в крови.

Симптомы поликистоза яичников

  • Признаки поликистоза яичников могут быть различными.
  • Нарушения менструального цикла
  • 60-85% женщин с СПКЯ имеют менструальную дисфункцию.

Чаще всего эти нарушения присутствуют уже с момента менархе. Обычно менструации нерегулярные, их количество менее 8 в год, а в некоторых случаях развивается аменорея.

Для поликистоза яичников характерен ановуляторный цикл, в котором не происходит роста и созревания доминантного фолликула. Отсутствие овуляции является причиной бесплодия.

Клиническая гиперандрогения

У пациенток с поликистозом обычно выявляется гиперандрогения, для которой характерны следующие признаки:

  • гирсутизм (избыточное оволосение по мужскому типу);
  • андрогенная алопеция (истончение волос и облысение по мужскому типу, когда в первую очередь образуются залысины в области темени и лба);
  • акне;
  • жирная себорея кожи головы.

Нарушение обмена веществ

У пациенток с СПКЯ в 50-75% случаев наблюдается инсулинорезистентность – нарушение восприимчивости клеточных мембран к инсулину. Это происходит из-за избытка жировой ткани. Таким образом, даже при нормальном уровне этого гормона в организме глюкоза, образующаяся в результате расщепления углеводов, не может проникнуть в клетки.

Реагируя на высокое содержание глюкозы в крови, поджелудочная железа начинает вырабатывать еще больше инсулина, который должен содействовать доставке глюкозы в клетки, в результате чего развивается гиперинсулинемия. Повышение уровня инсулина вызывает еще большее повышение выработки андрогенов, из-за чего формируется замкнутый круг.

  1. Заподозрить инсулинорезистентность можно на основании симптомов, если появляется гиперпигментация кожи в области подмышек, шеи, молочных желез, а также в паху.
  2. До 35% женщин с СПКЯ также могут иметь нарушения толерантности к глюкозе и 7-10% имеют сахарный диабет 2 типа.
  3. У 70% женщин с этим диагнозом имеется лишний вес или ожирение, причем у многих из них жировая ткань откладывается преимущественно в области живота и талии (так называемое абдоминальное ожирение).

Генетические факторы развития синдрома полткистозных яичников

Лечение поликистоза яичников

Лечение поликистоза требует комплексного индивидуального подхода и зависит от превалирования тех или иных жалоб, а также от клинической картины заболевания.

При наличии акне и гирсутизма применяется медикаментозная терапия: комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным эффектом.

Читайте также:  Сдать анализ на общий иммуноглобулин А

В состав назначаемых КОК должен входить один из следующих компонентов: ципротерон ацетат (препарат выбора), дроспиренон, диеногест или хлормадинон ацетат.

Под действием КОК снижается выработка гормонов ФСГ и ЛГ, за счет чего уменьшается объем яичников, а также подавляется секреция тестостерона. При неэффективности такого лечения врач дополнительно может назначить антиандрогены.

Женщинам, которым противопоказаны КОК (курящие, имеющие заболевания сердечно-сосудистой системы, с риском тромбозов и так далее), рекомендовано применение гестагенов (прогестерон, дидрогестерон) во вторую фазу менструального цикла.

Всем женщинам с СПКЯ и избыточным весом необходима модификация образа жизни, снижение веса и инсулинорезистентности. С этой целью рекомендуются дозированные физические нагрузки, диета, метформин.

  • При бесплодии эффективны препараты для стимуляции овуляции (препарат выбора – кломифен цитрат, в некоторых случаях при резистентности к кломифену применяются низкие дозы гонадотропинов) в сочетании с метформином.
  • В определенных случаях при неэффективности стимуляции назначается оперативное вмешательство (лапароскопическая овариальная хирургия).
  • Если терапия кломифеном/гонадотропинами не удалась или бесплодие сочетается с трубным/мужским фактором, показано лечение методами вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО).

Профилактика СПКЯ

Ежегодно посещайте акушера-гинеколога, даже если у вас нет никаких жалоб.

Старайтесь полноценно высыпаться и отдыхать. По возможности избегайте стрессов.

Не забывайте об умеренной физической активности.

Соблюдайте режим питания и отдавайте предпочтение натуральным продуктам.

Роль генетических факторов в развитии СПКЯ

Сдать анализ на СПКЯ в Лаборатории ЦИР

Ключевые гены, имеющие отношение к развитию клинических проявлений СПКЯ представлены двумя основными группами. В первую группу включены гены, контролирующие метаболические процессы обмена глюкозы и, соответственно, состояния гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

Во вторую группу включены гены, отвечающие за синтез стероидных гормонов и индивидуальную чувствительность тканей к андрогенам. Изменения в структуре одного или нескольких из этих генов могут вызвать развитие тех или иных клинических симптомов (или симптомокомплексов), характерных для синдрома поликистозных яичников.

Разнообразие клинических и биохимических проявлений СПКЯ объясняется взаимодействием между небольшим числом ключевых генов и внешними факторами.

Информация о генетической предрасположенности к СПКЯ позволяет врачу выявить причинно-следственные связи возникновения различных клинических проявлений СПКЯ и может быть полезна при выборе методов лечения.

Ген инсулина (INS)

Предпринятый в 1994 г. широкомасштабный генетический поиск областей сцепленности генов с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) позволил обнаружить в геноме человека 12 локусов предрасположенности к заболеванию на 9 различных хромосомах. На 11 хромосоме в участке 11р15.

5 располагается локус предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету (IDDM2, insulin-dependent diabetes mellitus, locus 2). Локус предрасположенности IDDM2 расположен в гене (INS) на хромосоме 11. Область предрасположенности IDDM2 длиной 4,1 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов). Она состоит из тандемно повторяющихся единиц размером 14-15 п.н.

с последовательностью AGAGGGGTGTGGGG . Число повторов в составе VNTR может варьировать от 26 до более чем 200. В зависимости от их числа аллели VNTR подразделяют на 3 класса. Аллели класса I содержат от 26 до 63 повторяющихся единиц (VNTR). Аллели класса II содержат от 64 до 140 VNTR. Аллели класса III включают от 141 до 209 VNTR.

Носительство аллелей класса III аллелей связано с абдоминальным ожирением и предрасполагает к развитию сахарного диабета 2-го типа. При этом наблюдается повышенная секреция инсулина в связи с усиленной экспрессией гена. У женщин носительство аллелей класса III предрасполагает к развитию синдрома поликистозных яичников.

Ген PPAR?2 располагается на коротком плече третьей хромосомы (3p25). Рецепторы, относящиеся к группе рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, являются факторами транскрипции в ядре и делятся на альфа, гамма и дельта-рецепторы. Гамма-рецепторы делятся на гамма-1, гамма-2 и гамма-3 рецепторы. Гамма-2 рецепторы являются специфическими для жировой ткани.

Свое название эти рецепторы получили вследствие того, что были обнаружены в результате поиска молекул-мишеней для группы факторов, относящихся к так называемым пролифераторам пероксисом, увеличивающих содержание пероксисом в печени грызунов.

После открытия значительно более широкого биологического значения этих рецепторов факторы пролиферации пероксисом стали называться лигандами PPAR. Естественными лигандами этих рецепторов являются свободные жирные кислоты и эйкозаноиды. После активации рецептор перемещается в клеточное ядро и активирует транскрипцию большого числа генов.

Активация PPARy 2 приводит к следующим изменениям:

  • снижается инсулинорезистентность
  • изменяется дифференцировка адипоцитов
  • подавляется ангиогенез, индуцируемый VEGF
  • понижается уровень лептина (что приводит к усилению аппетита)
  • падают уровни некоторых цитокинов (например, интерлейкина 6)
  • повышается уровень адипонектина

PPARy 2 является мишенью действия некоторых противодиабетических препаратов, в частности относящихся к группе тиазолидиндионов (розиглитазон и пиоглитазон). Часто встречаемым вариантом аллеля является замена цитозина на гуанин в экзоне 2 (C34G), что приводит к замене пролина на аланин в кодоне 12. Полиморфизм Pro12Ala гена рецептора y2, активируемого пролифератором пероксисом peroxisome proliferator-activated receptor y 2 (PPARy 2) связан с риском ожирения, инсулинорезистентности и развития сахарного диабета 2-го типа. Ген PPARy 2 экспрессируется в жировой ткани и регулирует дифференцировку адипоцитов и генную экспрессию в адипоцитах. Кроме того, ген экспрессируется и в бета-клетках поджелудочной железы. Поэтому возможно влияние аллеля Ala12 на секрецию инсулина поджелудочной железой. Фактором риска ожирения является носительство аллеля Ala12. Частота варианта Ala12 составляет 12-15%. Своевременное выявление носительства данного аллеля позволяет рекомендовать изменения в диете, усиление физической активности и снижение массы тела, что позволяет практически полностью снизить риск развития диабета в этой группе лиц.

Ген, кодирующий цитохром P450scc (side chain cleavage enzyme, фермент отщепляющий боковую цепь).

Данный фермент лимитирует скорость реакции образования стероидов в яичниках и надпочечниках. Ген CYP11A располагается на длинном плече 15-й хромосомы в участке 15q24. Было показано, что усиление активности гена CYP11A лежит в основе повышенной продукции андрогенов.

Повышенная активность гена CYP11A была отмечена при наличии определенных нуклеотидных последовательностей в промоторной области гена. Одним из двух основных вариантов полиморфизма промоторной области гена CYP11A является наличие разного количества пентануклеотидных повторов TTTTA, начиная с позиции -528.

Основными вариантами, наблюдаемыми в популяции являются варианты 216R, 226R, 236R и 241R. Наиболее распространенным является вариант 216R (около 60%). Следующим по частоте является вариант 226R (около 30%). Оказалось, что повышенная продукция андрогенов наблюдается при наличии всех полиморфных вариантов, кроме 216R.

Эта группа вариантов обозначается как 216R- и ассоциируется с повышением риска развития синдрома поликистозных яичников у женщин. Вариант 216R является благоприятной с точки зрения репродуктивной функции формой фермента.

Исследование на полиморфизм гена CYP11A рекомендуется при наличии признаков гиперандрогении у женщин (олигоменорея, ановуляция, повышенный рост волос на теле (гирсутизм), ультразвуковые и гормональные признаки СПКЯ) и при раннем выпадении волос у мужчин.

Знание варианта полиморфизма гена CYP11A помогает выработке правильного плана ведения пациентов с признаками гиперандрогении, метаболического синдрома и облысения.

AR

Ген рецептора андрогенов (AR) располагается на длинном плече X хромосомы (Xq12-13). Это один из самых загадочных генов, участвующих в реализации действия мужских половых гормонов на уровне клетки.

В регуляторном участке рецептора (участке транскрипции и активации), который получил название домена трансактивации находится высокополиморфная зона, состоящая из разного количества повторов аминокислоты гуанина, который кодируется разным числом повторов CAG в гене рецептора (цитозин-аденин-гуанин).

В исследованиях in vitro было четко показано, что чем меньшее количество повторов в этой области присутствует в гене AR, тем большую активность проявляют андрогены на уровне клетки. Эти исследования были подтверждены клиническими исследованиями мужчин.

Было показано, что мужчины-носители так называемых «коротких» форм рецептора (число повторов меньше 22) подвержены повышенному риску развития аденомы и рака предстательной железы.

У женщин наблюдается гораздо более сложная картина, связанная с тем, что в каждой клетке женщины имеется не одна (как у мужчин), а 2 X-хромосомы, причем только одна X-хромосома является «рабочей», а другая инактивирована.

В разных клетках даже одной ткани могут быть инактивированы разные X-хромосомы, поэтому в разных клетках яичника могут быть включены разные варианты андрогеновых рецепторов. Исследования полиморфизма AR в клинической практике базируются на классической публикации Hickey и соавт.

(2002), показавших на популяции австралийских женщин европейского происхождения на первый взгляд парадоксальную связь между гиперандрогенией, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, и длиной полиморфного участка в домене трансактивации.

Оказалось, что классическая форма СПКЯ ассоциирована с «длинными» (больше 22 повторов) вариантами гена AR.

Другие исследования показали достаточно сложную связь между количеством повторов и различными проявлениями гиперандрогении.

В частности, сообщается о повышении риска СПКЯ при нормальном уровне тестостерона у женщин при наличии коротких форм полиморфизма, а также о возможной роли коротких форм полиморфизма как дополнительного фактора инсулинорезистентности при гиперандрогенных состояниях у женщин.

Читайте также:  Мочевина в крови: норма и отклонения у детей

В настоящее время полиморфизм гена AR должен считаться не самостоятельным, а дополнительным маркером риска гиперандрогений. Интерпретация анализа осуществляется следующим образом.

  • У мужчин: наличие коротких форм полиморфизма (
  • У женщин длинные формы (y 22R) являются дополнительным фактором риска классической (сопровождающейся повышенными цифрами тестостерона) формы СПКЯ.
  • У женщин короткие формы (

Исследование целесообразно проводить в следующих случаях

  • Дифференциальная диагностика различных форм гиперандрогенных состояний (нарушения функций гипоталамо-гипофизарной системы, адреногенитальный синдром и др.)
  • Гирсутизм и другие проявления вирильного синдрома
  • Хроническая ановуляция и другие нарушения менструального цикла
  • Бесплодие
  • Нарушения жирового обмена
  • Наличие поликистозно-измененных яичников

Интерпретация результатов ПЦР-исследования

Существует два варианта представления результатов исследования:

  • Наличие или отсутствии мутантного гена («+», «-»).Положительный (+) результат означает выявление генетических маркеров СПКЯ и свидетельствует о наличии генетической предрасположенности к данному виду нарушения метаболизма. Отрицательный (-) результат свидетельствует об отсутствии генетической предрасположен-ности к данному виду нарушения метаболизма.
  • Результат выдается в виде кодов полиморфизмов по обоим генам (гомозигота, гетерозигота), например, результат С/С с шифром гена PPARG' означает, что мутации нет ни в одном гене (пациент гомозиготный по данному гену). Мы выдаем результаты именно в таком виде.

Образец результата анализа:

AR Рецептор андрогенов Метаболизм андрогенов (CAG)n Exon1 20R/22R*
CYP11A цитохром P450scc Биосинтеза стероидных гормонов (TAAAA)n Promotor 4R/6R**
INS-VNTR инсулин Метаболизм глюкозы -23NphI (rs689) VNTR class I/III I/I ***
PPARG' рецептор активатора пероксисом Метаболический синдром C/G Pro12Ala C/G ****
Нарушения метаболизма глюкозы Нарушения метаболизма стероидов Наличие генетической предрасположенности I II III IV гиперинсулинемия инсулино-резистентность нарушение синтеза прегненолона из холестерина повышенная чувствительность тканей кандрогенам
+ + предрасположенность к СПКЯ
+ + + предрасположенность к СПКЯ и повышенной чувствительности тканей к андрогенам
+ + + предрасположенность к СПКЯ с состоянием инсулинорезистентности (выэаженный метаболический синдром)
+ + + + предрасположенность к СПКЯ с развернутыми клиническими проявлениями
+ + предрасположенность к метаболическому синдрому (высокая степень риска нарушений жирового обмена, артериальной гипертензии, сердечнососудистых заболеваний), которая может повлечь за собой нарушения репродуктивной функции, но не является фактором предрасположенности к СПКЯ
+ предрасположенность к состоянию инсулинорезистентности как части метаболического синдрома
+ предрасположенность к повышенной чувствительности тканей к андрогенам
+ + предрасположенность к состоянию инсулинорезистентности как части метаболического синдрома
+ + предрасположенность к состоянию инсулинорезистентности и повышенной чувствительности тканей к андрогенам
+ предрасположенность к нарушению метаболизма андрогенов и связанные с этим нарушения репродуктивной функции
+ + + предрасположенность к СПКЯ при наличии метаболических нарушений (ожирения, выявленных гиперинсулинемии натощак или постпрандиальной гипергликемии)
+ самостоятельного значения не имеет

Как читать таблицу: «+» означает наличие мутации в гене, «-» — отсутствие мутации в гене.

Сдать анализ на СПКЯ в Лаборатории ЦИР

Новое о патогенезе и лечении синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста Инсулинорезистентность, повышенное содержание свободных жирных кислот и ожирение являются ключевыми факторами, вызывающими метаболическую дисфункцию у женщин с СПКЯ.

Более 10% женщин страдают СПКЯ, который характеризуется овуляторной дисфункцией, высоким клиническим уровнем андрогенов и поликистозом яичников.

Метаболические последствия, связанные с СПКЯ, включают инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа (СД2), ожирение и повышенный кардиометаболический риск [1].

Новое о патогенезе СПКЯ

Синдром поликистозных яичников проявляется репродуктивными и метаболическими нарушениями [2].

В патогенезе нарушения фертильности у пациенток с СПКЯ рассматриваются психологические проблемы, гипоталамо-гипофизарная дисфункция, дисфункция яичников и митохондрий, ожирение и дефицит витамина D [3].

Избыток андрогенов — характерный признак СПКЯ, определяющий многие его фенотипические особенности [2].

В 2020 г результаты целого ряда исследований позволили заключить, что изменение метаболизма составляет основу биологического механизма реализации СПКЯ. Это дополнило понимание сложного взаимодействия между метаболическим гомеостазом и репродукцией

Так, в работе M. Dapas et al. [4] продемонстрировано, что СПКЯ имеет генетически различные репродуктивные и метаболические подтипы. Исследование Y.Y. Joo et al. [5], основанное на показателях полигенного риска, выявило общие биологические пути СПКЯ ожирения. M.J. Cox et al.

[6] на экспериментальной модели СПКЯ у мышей доказали, что головной мозг и жировая ткань в первую очередь ответственны за развитие андроген-индуцированной репродуктивной дисфункции при СПКЯ В исследовании [7] на модели СПКЯ у овец продемонстрировано, что интраназальное введение инсулина улучшает сниженный адаптивный термогенез

B. Jobira et al. [8] установили, что неблагоприятные изменения в составе микробиома кишечника присутствуют даже у подростков с СПКЯ, независимо от наличия или отсутствия у них ожирения. Метаанализ J.

 Guo [9] также установил взаимосвязь между микробиомом желудочно-кишечного тракта и метаболическими нарушениями, такими как ожирение, СД2 и СПКЯ. Однако доказать связь между микробиомом кишечника и отдельными симптомами СПКЯ не удалось.

Наиболее частые изменения микробиома у пациенток с СПКЯ касались следующих микроорганизмов: Bacteroidaceae, Coprococcus, Bacteroides, Prevotella, Lactobacillus, Parabacteroides, Escherichia/Shigella и Faecalibacterium prausnitzii.

По результатам проведенных работ не удалось сформировать единого мнения относительно того, какие бактериальные таксоны наиболее актуальны для этого заболевания Необходимы исследования более высокого уровня доказательств, чтобы определить, являются ли изменения микробиома следствием или причиной СПКЯ.

В исследовании Z. Liang et al. [10] анализ питания показал, что потребление пищевых волокон и витамина D при СПКЯ было значительно снижено.

Кроме того, у этих пациенток впервые было обнаружено увеличение видов бактерий, продуцирующих γ-аминомасляную кислоту, включая Parabacteroides distasonis, Bacteroides fragilis и Escherichia coli, что положительно коррелировало с уровнями лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке и соотношением ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). То есть дисбактериоз кишечника у женщин с СПКЯ, вероятно, связан с нейроэндокринными изменениями.

R.V. Paris et al. [11] показали, что изменения в диетическом балансе макроэлементов улучшают репродуктивную функцию на экспериментальной модели СПКЯ у мышей, не влияя, однако, на метаболические параметры. В исследовании M.

 Besenek et al. [12] показано, что гипер­андрогения может влиять не только на биохимические параметры, но и на психологический статус пациенток. L Tian et al. [13] выявили мутации генов андрогеновых рецепторов у пациенток с СПКЯ.

Синдром поликистозного яичника широко изучался у женщин репродуктивного возраста Однако накопленные исследования показывают, что СПКЯ может оказывать пожизненное воздействие на многие аспекты женского здоровья: влиять на начало и течение менопаузы, а также на здоровье сердечно-сосудистой системы в пери- и постменопаузе Более того, СПКЯ может увеличить риск развития у женщины как гинекологических, так и негинекологических злокачественных новообразований При лечении пожилых пациенток с СПКЯ врачи должны учитывать долгосрочные последствия синдрома и уникальные потребности этих женщин [14]. Доказано, что особенности СПКЯ, а именно наличие ожирения, повышенный уровень тестостерона, сниженный уровень глобулина, связывающего половые стероиды, могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [15]. Более того, в настоящее время установлено, что женщины с СПКЯ имеют повышенный уровень тестостерона в начале II триместра беременности, что увеличивает риск преэклампсии [16].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что наличие генетической предрасположенности и факторов риска внутриутробной или перинатальной жизни повышает риск развития СПКЯ у некоторых женщин. Это означает, что факторы окружающей среды, ассоциированные с риском возникновения СПКЯ, влияют на плод или младенца напрямую или опосредованно через организм матери [17].

Доказано, что СПКЯ — полигенное и многофакторное синдромное заболевание Многие гены, связанные с СПКЯ, прямо или косвенно влияют на фертильность [18]. Генетический фактор выявляется в 70% случаев СПКЯ [19].

Показана роль генов, как считается, предрасполагающих к СПКЯ: FBN3, DENND1A, LHCGR, THADA, C9orf3, FSHR, HMGA2, INSR, RAB5B, SUMO1P1, TOX3, YAP1, ERBB4, FSHB, GATA4, KRR1 и RAD50 [19].

Взаимосвязь полиморфизма генов метаболизма эстрогенов цитохрома Р450 CYP11А1, CYP17A1, CYP19A1 в генезе СПКЯ не установлена [20].

Предлагается междисциплинарная стратегия для выявления взаимосвязей между генами-кандидатами, окружающей средой и заболеваемостью СПКЯ для разработки полезных экспериментальных моделей, которые позволят оценить причинные триггеры и механизмы развития заболевания [17].

Новое в диагностике и лечении СПКЯ

Диагностика СПКЯ в настоящее время основана на выявлении клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной и репродуктивной функции, а также морфологии яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [21]. С 2018 г.

согласно рекомендациям ESHRE критериями диагностики поликистозных яичников выступают выявляемое при трансвагинальном УЗИ с частотой 8 МГц число фолликулов в каждом яичнике >20 и/или объем яичников ≥10 мл при отсутствии желтого тела, кист или доминирующих фолликулов УЗИ не следует использовать для диагностики СПКЯ у женщин с гинекологическим возрастом

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *